Методическое пособие для практических врачей
|
Скачать 240.18 Kb.
|
|
Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами Клиническое значение, лечение, профилактикаФедеральное Агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации Волгоградский государственный медицинский университет Кафедра госпитальной терапии Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами Клиническое значение, лечение, профилактикаМетодическое пособие для практических врачей Волгоград, 2005 Составитель – заведующая кафедрой госпитальной терапии, доктор медицинских наук, профессор И.А. Зборовская В методическом пособии рассмотрены вопросы этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики гастропатий, индуцированных применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Пособие предназначено для ревматологов, гастроэнтерологов, терапевтов общей практики. Волгоградский государственный медицинский университетОсновные причины зрозивно-язвенного поражения желудочно кишечного тракта Как известно, поражение желудочно – кишечного тракта (ЖКТ) может быть связано со многими причинами: это стрессовые ситуации, прием ряда лекарственных средств, симптоматические изъявления ЖКТ, осложняющие некоторые заболевания внутренних органов (легкие, сердце, печень, почки) и эндокринных желез (паращитовидная, поджелудочная) и т.д. Гастродуоденальные изъязвления (язвы, эрозии) наблюдаются:
Нестероидные противовоспалительные препараты и поражение ЖКТ Одной из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. Наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и 12 - перстную кишку, эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП» или синдром НПВП - гастродуоденопатии. НПВП - гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины. Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Частота их применения увеличивается с возрастом. Данные препараты получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 месяцев в году или постоянно. Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондиллит, подагра и т.д.), он включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическая болезнь сердца. Использование данных препаратов несомненно улучшает качество жизни этих больных. Однако значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития побочных эффектов, в первую очередь связанных с поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ) и слизистой оболочки 12-перстной кишки (СОДПК). Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (сопровождающееся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. Безусловно, возрастает и риск развития осложнений, связанных с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки. McDonald и соавт. (1997) на основании результатов исследования продолжительностью 3 года, включавшего 126000 больных, пришли к заключению, что НПВП увеличивают риск серьезного поражения желудка и 12-перстной кишки в 3,9 раза, а если учитывать только кровотечение и перфорацию – в 8 (!) раз. Патогенез НПВП - гастропатии1. Как известно, НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие, угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагладинов и простациклина в слизистой оболочке желудка. Функция простагладинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной. Таким образом, снижение синтеза простагладинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки и является одной из основных причин НПВП-гастропатии. 2. Обнаружен местный повреждающий эффект на клеточном уровне, который не обусловлен простагладиновым механизмом. Уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Местный повреждающий эффект НПВП в клинической практике подтверждается тем, что покрытые кишечно-растворимой оболочкой препараты вызывают значительно менее выраженное изменение слизистой оболочки желудка в первые 1-2 недели применения. Однако при длительном применении энтеросолюбильных форм также наблюдается появление желудочных язв, что является, по-видимому, результатом системной супрессии синтеза простагландинов. 3. НПВП поражают гидрофобный слой на поверхности СОЖ, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи – гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов. 4. В механизме ульцерогенного действия НПВП определенную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВП - продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении СОЖ, а также в разрушении мукополисахаридов. 5. Не исключено, что нарушение целостности СОЖ связано не только с влиянием НПВП на синтез простагладинов, но также с уменьшением синтеза лейкотриенов, что тоже в свою очередь, приводит к уменьшению количества слизи, обладающей гастропротективными свойствами. Необходимо отметить, что эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВП, и при их применении в свечах, что подтверждает угнетение выработки простагландинов и в этих случаях. Учитывая все выше сказанное, можно сделать важный вывод о том, что синдром НПВП - гастродуоденопатии лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую, а в основном обусловлен системным повреждающим действием препарата. Клиника и морфология1. Клинически НПВП - гастропатии проявляются тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспептическими расстройствами. 2. В основном различают три вида поражений СОЖ и СОДПК, являющихся как бы последовательными стадиями одного патологического процесса:
Но все-таки, к наиболее тяжелым проявлениям гастропатии относят эрозивно-язвенные поражения СОЖ и СОДПК причем частота образования язв желудке составляет в среднем 20%, в 12-перстной кишке – 10%. На фоне продолжающегося приема НПВП гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением. Факторы риска Выделяют 10 основных факторов риска. 1. Возраст. 2. Предшествующие и сопутствующие заболевания. 3. Вид и доза препарата. 4. Продолжительность лечения НПВП. 5. Связь приема НПВП с приемом пищи. 6. Курение. 7. Прием алкоголя. 8. Одновременный прием других препаратов. 9. Пол. 10. Наличие Нelicobacter pylori. Так как влияние их неоднозначно, необходимо остановиться на каждом факторе. Возраст. Частота развития НПВП - гастропатии у пожилых пациентов в 4 раза выше, чем у лиц молодого возраста, что может быть связано: а) с большей выраженностью основного заболевания и б) наличием сопутствующей патологии Предшествующие и сопутствующие заболевания а) Наличие в анамнезе язвенной болезни (в сочетании с пожилым возрастом) повышает вероятность развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки в 12-14 раз. б) Риск развития НПВП - гастропатии возрастает при наличии заболеваний ЖКТ, а также других органов и систем. Вид и доза препаратаа) Вид препарата. Таблица 1 Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме различных НПВП: данные метаанализа. (Garsia Rodrigues L.A., 1998).
Как видно из таблицы, наименьшим риском развития гастро- и дуоденопатий, осложненных кровотечением, обладают ибупрофен (бруфен и другие синонимы) и диклофенак (вольтарен и другие синонимы), а наибольшим – азопропазон, кеторолак, пироксикам, тометил, бутадион (фенилбутазон), аспирин, дифлунизал. Напроксен и сулиндак занимают промежуточное положение. Индекс гастроинтестинальной токсичности НПВП (он определяется соотношением доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты) представлен в следующей таблице. Таблица 2 Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВП, рассчитанный на основе банка ARAMIS
б) Увеличение дозы «стандартных» НПВП больше рекомендуемой приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности. Так применение НПВП в дозах, превышающих стандарты в 1,5 раза увеличивает риск развития НПВП - гастропатии в 2,8 раз. в) Увеличение дозы НПВП, преимущественно ингибирующих ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) ведет к потере их селективности. г) При одномоментном приеме нескольких НПВП риск развития гастропатии удваивается. Продолжительность леченияа) Наибольшая вероятность возникновения эрозий и язв желудка и 12-перстной кишки отличается в первый месяц применения НПВП. б) Отмечено развитие желудочных и дуоденальных кровотечений у 50% больных, применяющих НПВП не более 7 дней. в) Риск развития поражения ЖКТ несколько снижается при длительном применении (после 4-го месяца) и остается стабильным на протяжении нескольких лет лечения, что связывают с процессом адаптации за счет увеличения скорости выработки слизи и появления молодых эпителиальных клеток. Связь применения НПВП с приемом пищиОбщеизвестно, что риск развития гастропатии возрастает в случае приема НПВП перед едой, что, естественно, служит основанием рекомендовать прием препаратов только после еды. КурениеВероятность возникновения НПВП-гастропатии повышается у курящих лиц, риск поражения ЖКТ увеличивается если кроме курения, в анамнезе есть указания на перенесенные обострения язвенной болезни. Прием алкоголяУльцерогенное действие НПВП на слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки потенциируется приемом алкоголя, отмечается большая частота перфорации язв при сочетании таких факторов, как прием НПВП, злоупотребление алкоголем, курение. Одновременный прием других препаратова) При одновременном приеме НПВП и антикоагулянтов возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений, особенно у пожилых лиц, при недостаточном питании, гипопротенемии. б) При сочетанном приеме НПВП и глюкокортикостероидов риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастаете 10 раз. в) К другим средствам, повышающим риск развития НПВП-гастропатии относятся: хлорид калия, ингибиторы АПФ, диуретики. ПолЧаще эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения встречаются у женщин, особенно в пожилом возрасте, что объясняется повышенной чувствительностью женщин к действию НПВП и более частым, и не всегда оправданным приемам НПВП по поводу болевого синдрома различного генеза. t Helicobacter pylori Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки при приеме НПВП неоднозначно и требует дальнейших исследований. Однако, в нашей стране частота инфицирования H. pylori взрослой популяции очень высока (превышает 80%), поэтому выделить группу H. pylori-негативных, принимавших НПВП, будет, вероятно, затруднительно. Диагностика 1. Диагностика гастро- и дуоденопатий, ассоциированных с НПВП, основывается в первую очередь на результатах эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта. Его необходимо проводить всем больным, имеющим высокий риск развития осложнений от приема данных препаратов, т.е. с наличием клинических симптомов гастропатии, особенно эпигастральных болей, изжоги, тошноты, рвоты, анорексии и анемии. 2. К диагностическим эндоскопическим признакам относятся: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала. Эти изменения чаще локализуются в антральном отделе, реже – в теле желудка и в 12 - перстной кишке. 3. После отмены НПВП клинические симптомы и изменения в гастродуоденальной СО обычно купируются, если они не ассоциированы с H. pylori-инфекцией. Лечение Лечение гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), является не только актуальной проблемой, но и сложной задачей, так как, большинству больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения заболевания, по поводу которого пациент их систематически принимает. В тактике ведения таких больных, у которых диагностируются гастродуоденальные осложнения или имеются факторы риска НПВП - гастропатии, можно выделить два взаимосвязанных подхода:
I. Оптимизация применения НПВП включает следующие основные положения1. При появлении любых гастроэнтерологоческих побочных эффектов необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего приема НПВП. 2. При невозможности полностью отказаться от приема НПВП следует максимально уменьшить дозу и лечение проводить под эндоскопическим контролем. 3. Эффективным способом снижения риска НПВП - гастропатии является использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (ибупрофен, диклофенак), а также использование препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид). Итак, это основные положения оптимизации лечения. Необходимо отметить, что переход на парентеральное, ректальное введение НПВП, а также использование препаратов с кишечным покрытием не снижает риска эрозивно-язвенных поражений и не оказывает существенного влияния на скорость рубцевания на фоне противоязвенной терапии, что еще раз подтверждает положение: гастропатии, индуцированные НПВП следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП, связанным прежде всего с подавлением синтеза простагладинов и уже затем с прямым повреждающим эффектом на слизистую оболочку ЖКТ (желудочно-кишечного тракта). II. Противоязвенная терапия в лечении НПВП - гастропатий В лечении НПВП - гастропатий, исходя из всего выше сказанного, патогенетически обосновано применение 3-х групп лекарственных препаратов 1 группа – Синтетические аналоги простагладина Е1: мизопростол, сайтотек, цитотек. 2 группа – Блокаторы Н2-рецепторов гистамина: ранитидин, (II поколение), фамотидин (квамател) (III поколение). 3 группа – Ингибиторы протоновой помпы: омепразол (омез), ланзопразол (ланзап) рабепразол (париет). 2-я и 3-я группы препаратов представляют собой класс антисекреторных средств. Обоснованием для назначения антисекреторных препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты является: во-первых: снижение обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку; во-вторых: падение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока; в-третьих: при высоком внутрижелудочном уровне рН резко падает диффузия ионов водорода в слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального уровня рН выше 4,0 и, особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач лечения гастропатии, ассоциированной с приемом НПВП, которую с успехом решают именно антисекреторные препараты. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий желудка даже у больных, продолжающих прием НПВП. В лечении гастропатии обоснованно и применение синтетических аналогов простагладина Е1 (мизопростола), который можно считать средством заместительной терапии. Эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и целостность слизистой оболочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Наиболее эффективными препаратами при лечении гастродуоденальных язв и эрозий являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП угнетая активность (именно) фермента Н+К+АТФ-азу (водородно-калиевую АТФ-азу), блокируют тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. В результате происходит значительное снижение уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от стимулирующего фактора. Это выгодно отличает ИПП от других антисекреторных препаратов, в том числе блокаторов Н2 - рецепторов, которые блокируют лишь один из множества механизмов секреции соляной кислоты. Высокая эффективность ИПП превосходящая эффективность блокаторов Н2 - рецепторов гистамина и мизопростола подтверждена многочисленными исследованиями, отвечающими требованиям доказательной медицины. В последние 5 лет проведен целый ряд широкомасштабных клинических исследований по изучению сравнительной эффективности основных групп препаратов, используемых в лечении НПВП - гастропатий. Особый интерес представляют международные исследования OMNIUM и ASTRONAUT. В исследовании OMNIUM проводилось (таблица 3) сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв и эрозий, вызванных НПВП по данным 93-х центров европейских стран, а также США, Канады, Австралии и Новой Зеландии. Таблица 3. Заживление (%) эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных НПВП, через 8 недель лечения.
В исследование включали больных, постоянно принимающих НПВП (в основном с РА и ОА), эффект лечения оценивался через 8 недель. Результаты исследований показали, что омепразол в дозе 20 и 40 мг достаточно более эффективен, чем мизопростол для рубцевания язвы в желудке и, особенно в рубцевании дуоденальных язв. Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении мизопростола В другом международном исследовании ASTRONAUT (по данным 73 научных центров из 14 стран) проводилось сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении язв и эрозий, вызванных НПВП. Таблица 4Заживление (%) эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных НПВП, через 8 недель лечения.
В данном исследовании омепразол также оказался более эффективным в заживлении язв желудка и 12-перстной кишки, по сравнению с ранитидином (см. таблицу 2). Необходимо также отметить, что при назначении блокаторов Н2 -рецепторов гистамина III поколения фамотидина процент заживления язв по сравнению с ранитидином (II поколение) значительно выше и составляет при язве желудка– 84%, а при язве 12-перстной кишки – 86%, что несколько ниже, чем при приеме омепразола. Таким образом, результаты международных исследований по оценке эффективности лечения гастропатий, индуцированных НПВП, дают основания рекомендовать (при наличии язв желудка и 12-перстной кишки) ИПП: омепразол по 20 мг 2 раза в день или ланзопразол 30 мг 2 раза в день; а в терапии эрозий, наряду с омепразолом и ланзопразолом, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день или мизопростол по 200 мкг 4 раза в день. Лечение должно проводиться в среднем 4 недели, далее целесообразно суточную дозу препарата уменьшить в 2 раза и продолжить его прием с профилактической целью в течение всего срока приема НПВП. Побочные эффекты проводимой терапии наблюдаются значительно чаще у больных, принимавших мизопростол (боли в животе, метеоризм, диарея). При обнаружении у больных с гастропатиями H. pуlori в слизистой оболочке антрального отдела желудка целесообразно в соответствии с Маастрихским соглашением от 2000 г. провести эрадикационную терапию, добавив антибиотики. Проведение данной терапии, считают большинство исследователей, является особенно целесообразным у тех больных, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение H.pylori в таких случаях снижает риск её обострения на фоне приема НПВП. С целью эрадикации H. pylori применяют одну из стандартных схем: Первая схема (3 препарата).
Курс лечения 7 дней, в случае неэффективности назначается Вторая схема (4 препарата):
Длительность терапии 7 дней. В отдельных случаях, с учетом материальных возможностей стационара и пациента, с несколько меньшим успехом можно заменить в указанных схемах омепразол ранитидином по 150 мг 2 раза в день или фамотидином по 20 мг 2 раза в день. В последние годы в схемах эрадикации Н. pylori рекомендовано применение ИПП нового поколения – рабепрозола (париета) по 20 мг 2 раза в день. Алгоритм лечения НПВП – гастропатииПо современным представлениям алгоритм лечения НПВП – гастропатии включает следующие положения: 1. Решить вопрос о возможности отмены НПВП. 2. Если такая возможность имеется, то должны одновременно назначатся ИПП в стандартных дозах или блокаторы Н2-рецепторов гистамина в стандартных или удвоенных дозах или мизопростол в дозе 800 мг/сутки. 3. Если отменить НПВП невозможно, назначают ИПП. 4. Лечение продолжается 4-8 недель и сочетается с проведением эрадикации Н. рylori. по показаниям. Профилактика НПВП - гастропатий. Профилактическое назначение противоязвенных лекарственных препаратов показано больным, у которых повышен риск развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки. Алгоритм профилактики НПВП - гастропатии включает: 1. Своевременное выявление больных с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. 2. Назначение наименее ульцерогенных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ - 2 (мелоксикам, нимесулид). 3. Профилактическое назначение противоязвенных препаратов. ИПП: омепразол назначается в стандартных дозах – 20 мг/сут., ланзопразол – 30 мг/сут., париет – 10 мг/сут. или блокаторы Н2- рецепторов гистамина в стандартных, а лучше в удвоенных дозах или аналоги простагландинов (мизпростол в дозе 400-800 мкг/сут.) 4. Проведение эрадикационной терапии H. pylori в течении 7 дней по показаниям (омепразол 20 мг 2 раза, амоксициллин 1000 мг 2 раза, кларитромицин 500 мг 2 раза в день). Как видно из схемы алгоритма, наиболее эффективными препаратами в профилактике НПВП - гастропатий являются (как и при лечении) ИПП омепразол или ланзопразол, что подтверждается международными исследованиями. Таблица 5 Профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных НПВП через 6 мес. лечения.
Как видно из таблицы 5, по данным исследования Omnium удалось поддержать ремиссию на фоне приема НПВП в течении 6 мес. при назначении омепразола у 61% больных, а при назначении мизопростола у 48% больных. Омепразол оказался более эффективным, чем ранитидин в предупреждении НПВП-гастропатий и по данным исследования ASTRONAUT. Таблица 6 Профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных НПВП, через 6 мес. лечения.
Ремиссия отмечалась у 72% больных на фоне приема омепразола и у 59% на фоне приема ранитидина. Следует подчеркнуть, что монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс, фосфолюгель) и сукральфатгель, хотя и может быть использована для временного уменьшения симптомов диспепсии, неэффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП-гастропатий. Таким образом, адекватная оценка факторов риска, грамотное назначение НПВП, а также использование средств профилактики (мелоксикам, нимесулид) и лечения поражений ЖКТ, особенно с применением ИПП (омепразол и ланзопразол), позволяет существенно повысить безопасность лечения больных с ревматологическими заболеваниями и более успешно решать проблему НПВП - гастропатий. Литература
|
Похожие:
 |
Методическое пособие Практическое пособие предназначено для физиотерапевтов, а также рассчитано на врачей всех специальностей, слушателей институтов усовершенствования... |
|
Диагностика и лечение аллергических заболеваний учебно-методическое пособие Учебное пособие предназначено для студентов медицинских вузов, интернов, ординаторов и аспирантов, обучающихся по специальности «аллергология... |
 |
Методическое пособие по выполнению практических работ по междисциплинарному курсу Методическое пособие предназначено для обучающихся по специальности 151901 Технология машиностроения |
|
Учебно-методическое пособие ... |
|
Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию гоу... Учебно-методическое пособие предназначено для врачей общей практики, врачей-терапевтов, отоларингологов, клинических фармакологов,... |
|
Методическое пособие Настоящее методическое пособие предназначено... Методическое пособие предназначено для учащихся и педагогов общеобразовательных организаций, а также для студентов образовательных... |
|
Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии Оренбург, 2007 Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной работы студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности «Лечебное... |
|
Методическое пособие Саратов 2008 г. Организация комплексной системы... Методическое пособие предназначено для руководителей и преподавателей- организаторов обж образовательных учреждений |
|
Учебно-методическое пособие для семинарских занятий (Практикум) Учебно-методическое пособие предназначено для проведения теоретических семинаров и практических занятий со студентами, обучающимися... |
|
Учебно-методическое пособие для семинарских занятий (Практикум) Учебно-методическое пособие предназначено для проведения теоретических семинаров и практических занятий со студентами, обучающимися... |
|
Методическое пособие Самара, 2011 Методическое пособие обсуждено... Методическое пособие «Оформление делового письма» для преподавателей средних профессиональных образовательных учреждений |
|
Оториноларингология для врачей общей практики Оториноларингология для врачей общей практики./Методическое пособие. Ставрополь. Изд.: Сгма, isbn |
|
Оториноларингология для врачей общей практики Оториноларингология для врачей общей практики./Методическое пособие. Ставрополь. Изд.: Сгма, isbn |
|
Информационно-методическое пособие для врачей «Организация Школ Здоровья для пациентов с артериальной гипертонией в первичном звене здравоохранения» |
|
Учебно-методическое пособие по освоению практических навыков входит... Учебно-методическое пособие предназначено для использования в учебном процессе при проведении занятий по дисциплине «Фармацевтическая... |
|
Учебно-методическое пособие Елабуга 2016 ббк 74. 58 Учебно-методическое... Методическое пособие предназначено для студентов 1 курса высших учебных заведений неязыковых специальностей |