Глава 2. Резистентность к гормонам
М. Геффнер
I. Историческая справка. Представление о резистентности к гормонам как о причине эндокринных болезней было впервые сформулировано Ф. Олбрайтом с сотрудниками в 1942 г. применительно к псевдогипопаратиреозу, при котором ткани нечувствительны к ПТГ. К настоящему времени известно множество синдромов резистентности и к другим гормонам.
II. Общие сведения
А. Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез (эндокринный механизм действия гормонов). Сейчас известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами вырабатываются (аутокринный механизм). Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.
Б. Факторы роста, такие, как фактор роста нервов, тромбоцитарный фактор роста или эпидермальный фактор роста, обычно не относят к гормонам. Однако это разграничение лишено смысла, поскольку факторы роста регулируют не только клеточную пролиферацию и дифференцировку, но и обмен веществ в клетках-мишенях. В свою очередь, многие гормоны (например, инсулин и СТГ) обладают как метаболическими, так и рост-регулирующими эффектами.
В. Формы резистентности к гормонам. Принято различать три формы резистентности: пререцепторную (вызванную факторами, присутствующими в крови), рецепторную (обусловленную нарушениями связывания гормона с рецептором) и пострецепторную (обусловленную нарушениями внутриклеточной передачи сигнала, возникающего при связывании гормона с рецептором). Эта классификация слишком схематична и, более того, неверна, так как присутствующие в крови факторы способны влиять как на функцию рецепторов, так и на пострецепторные процессы. Мы предлагаем иную классификацию, согласно которой нарушения чувствительности к гормонам могут быть разделены на внутренние и внешние.
1. Внутренние, или первичные, нарушения вызваны генетическими дефектами клеток-мишеней и сохраняются при культивировании этих клеток in vitro. Примером может служить инсулинорезистентность, обусловленная точечными мутациями гена рецептора инсулина. Обнаружено около 30 разных мутаций, которые нарушают связывание инсулина с рецептором, интернализацию гормон-рецепторного комплекса, аутофосфорилирование бета-субъединицы рецептора или фосфорилирование других белковых субстратов.
2. Внешние, или вторичные, нарушения обусловлены факторами, присутствующими в крови, исчезают после удаления этих факторов и не воспроизводятся in vitro. В качестве примера опять приведем некоторые формы инсулинорезистентности. К внешним факторам, ослабляющим действие инсулина, относятся: избыток контринсулярных гормонов, аутоантитела, блокирующие рецепторы инсулина, уремия. Приобретенная инсулинорезистентность при ожирении и инсулинонезависимом сахарном диабете чаще всего вызвана именно внешними факторами. На это указывает восстановление чувствительности к инсулину после диетотерапии и медикаментозного лечения. Существуют и наследственные формы инсулинорезистентности, обусловленной внешними нарушениями. Об этом свидетельствуют семейные исследования в популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета (например, в племени индейцев Пима). В таких популяциях инсулинорезистентность является главным фактором риска инсулинонезависимого сахарного диабета. Вероятно, существует генетический дефект, который вызывает изменение состава сыворотки, приводящее к снижению чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В табл. 2.1 внутренние и внешние причины инсулинорезистентности перечислены более подробно.
Г. Молекулярно-биологические исследования. За последнее десятилетие удалось локализовать и клонировать гены почти всех известных гормонов и факторов роста, их рецепторов и отдельных структурных звеньев пострецепторных сигнальных механизмов (см. табл. 2.2). Были открыты три универсальных механизма внутриклеточной передачи сигналов пептидных гормонов и доказано существование семейств рецепторов гормонов.
1. Внутриклеточная передача сигналов пептидных гормонов
а. Аутофосфорилирование рецептора по остаткам тирозина (так называемая тирозинкиназная активность рецептора) и фосфорилирование по тирозину других внутриклеточных белковых субстратов. С помощью этого механизма на клетки-мишени действуют инсулин, ИФР-I, эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Кроме того, сигналы инсулина и ИФР-I могут передаваться внутрь клетки с помощью второго посредника — инозит-фосфат-гликана.
б. Система цАМФ (аденилатциклазная система). Рецепторы пептидных гормонов, для которых вторым посредником служит цАМФ, структурно и функционально сопряжены с G-белками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды). G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц альфа, бета и гамма. Альфа-субъединица любого G-белка обеспечивает его связывание с рецептором, содержит ГТФ-связывающий участок и обладает ГТФазной активностью. Различают несколько разновидностей альфа-субъединиц, в том числе — альфаs (Gsальфа) и альфаi (Giальфа), активирующие или инактивирующие внутриклеточный субстрат соответственно. Например, белок Gsальфа стимулирует аденилатциклазу, а белок Giальфа ингибирует этот фермент. Белок Gsальфа опосредует передачу сигналов ПТГ, ЛГ, ФСГ, ХГ, АКТГ, АДГ и глюкагона. Связывание этих гормонов с рецепторами приводит к фосфорилированию или дефосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков-мишеней, в том числе — белков, участвующих в специфических клеточных реакциях.
в. Фосфоинозитидная система. Передача сигналов от многих рецепторов, сопряженных с G-белками, происходит с помощью инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Эти вещества образуются при гидролизе мембранного липида — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных структур, а 1,2-диацилглицерин активирует протеинкиназу C. Инозитол-1,4,5-трифосфат и 1,2-диацилглицерин участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки и опосредуют действие многих гормонов, в частности — АДГ (через рецепторы типа V1) и бомбезина.
2. Семейства рецепторов. Молекулярно-биологические исследования вскрыли гомологию аминокислотных последовательностей различных рецепторов, помогли понять эволюцию рецепторов и объединить их в семейства. Например, внеклеточный домен рецептора СТГ относится к семейству, включающему рецепторы пролактина, интерлейкинов-2, -3, -4, -6, -7, эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Рецептор андрогенов локализуется внутри клетки и принадлежит к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции; это семейство включает также рецепторы ретиноевой кислоты, тиреоидных гормонов и 1,25(OH)2D3. После присоединения гормона к гормонсвязывающему домену такие рецепторы активируются и перемещаются в ядро. ДНК-связывающий домен активированного рецептора распознает регуляторную последовательность гена-мишени (так называемый лиганд-чувствительный элемент гена), взаимодействует с ней и стимулирует транскрипцию. Молекулярно-биологические исследования позволили охарактеризовать генетические дефекты рецепторов, лежащие в основе резистентности к гормонам (см. табл. 2.2).
Д. Нарушения специфичности взаимодействия гормона с рецептором. При резистентности к какому-либо гормону его концентрация в сыворотке, как правило, возрастает (иногда на несколько порядков) в соответствии с принципом отрицательной обратной связи. Постоянно повышенный уровень гормона может привести к запуску неспецифического механизма действия гормона (к срыву специфичности). Гормон, концентрация которого повышена, будет связываться не только со своими специфическими рецепторами, но и с рецепторами гомологичных гормонов или факторов роста. Срыв специфичности наблюдается не только при резистентности к гормонам. Например, при диабете беременных избыток инсулина вызывает макросомию плода, действуя через рецепторы ИФР-I. Некоторые опухоли секретируют ИФР-II, который связывается с рецепторами инсулина и вызывает гипогликемию. Избыток СТГ при акромегалии активирует рецепторы пролактина, что приводит к галакторее. Гиперинсулинемия при инсулинорезистентности вызывает гиперандрогению (синдром поликистозных яичников), acanthosis nigricans и гипертрофическую кардиомиопатию. Все эти эффекты инсулина опосредуются рецепторами ИФР-I.
III. Резистентность к пептидным гормонам
А. Инсулин
1. Ожирение и инсулинонезависимый сахарный диабет. Почти у всех больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и у всех лиц с ожирением имеется инсулинорезистентность, однако ее патогенез точно не установлен. Инсулинорезистентность при инсулинонезависимом сахарном диабете проявляется нарушениями центральных и периферических механизмов действия инсулина: он не подавляет гликогенолиз и глюконеогенез в печени и не стимулирует поглощение и утилизацию глюкозы в жировой и мышечной тканях. Периферическая инсулинорезистентность у лиц с ожирением выражена в меньшей степени, чем у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Число рецепторов инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении снижено, однако это снижение обусловлено постоянной гиперинсулинемией, имеет физиологический характер и не считается причиной инсулинорезистентности. При нормальном или сниженном уровне инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом число рецепторов инсулина не уменьшается. У лиц с ожирением и у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом выявлено обратимое нарушение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина в скелетных мышцах. Стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в мышцах и жировых клетках нарушен как при ожирении, так и при инсулинонезависимом сахарном диабете, однако количество чувствительного к инсулину мембранного белка-переносчика глюкозы GLUT-4 в скелетных мышцах больных инсулинонезависимым сахарным диабетом остается нормальным. В племени индейцев Пима и в других популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета ведется поиск генетических дефектов, которые могли бы служить причиной предрасположенности: дефектов гена инсулина, гена рецептора инсулина, гена GLUT-4. Этот поиск пока не дал существенных результатов. При обследовании семей, в которых наблюдаются случаи юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), были обнаружены мутации гена гексокиназы на 7-й хромосоме (см. гл. 43, п. V.А.3). Некоторые аллельные варианты этого гена оказались тесно сцепленными с гипергликемией.
2. Синдром множественных метаболических нарушений (синоним: метаболический синдром X). Компоненты синдрома: инсулинорезистентность, дислипопротеидемия, атеросклероз и артериальная гипертония. Недавние эпидемиологические исследования показали, что гиперинсулинемия, обусловленная инсулинорезистентностью, является самостоятельным фактором риска атеросклероза. Патогенетическая роль гиперинсулинемии в развитии этих заболеваний не вызывает сомнений, поскольку известно, что инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, усиливает задержку натрия и воды почками, повышает симпатический тонус, увеличивает содержание холестерина ЛПОНП и уменьшает содержание холестерина ЛПВП. Механизм, посредством которого инсулин на фоне инсулинорезистентности вызывает все эти изменения, пока не открыт.
3. Внутренние (первичные) нарушения на уровне клеток-мишеней, как правило, приводят к тяжелой инсулинорезистентности. Такие нарушения описаны при некоторых редких наследственных синдромах.
а. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А
1) Клиническая картина: acanthosis nigricans; у молодых женщин — вирилизация, обусловленная гиперандрогенией яичникового происхождения.
2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.
б. Синдром Рабсона—Менденхалла
1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще дисплазию зубов, гиперплазию шишковидного тела и изменения других органов (например, дистрофию ногтей).
2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.
в. Псевдоакромегалия
1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще увеличение конечностей, огрубление черт лица, гипертрофию мышц, мышечные спазмы, увеличение межзубных промежутков и другие признаки акромегалии.
2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.
г. Лепречаунизм (синдром Донохью)
1) Клиническая картина: синдром характерен для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; внутриутробная и постнатальная задержка развития; низкорослость; гротескное лицо; липодистрофия; мышечная слабость; acanthosis nigricans; гиперандрогения яичникового происхождения; преждевременное половое развитие; гипертрофическая кардиомиопатия; смерть в молодом возрасте.
2) Этиология: мутации гена рецептора инсулина; возможно, в сочетании с дефектами рецепторов ИФР-I и эпидермального фактора роста.
д. Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа—Лоуренса)
1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще атрофию жировой клетчатки по всему телу, спланхномегалию, гипертрофическую кардиомиопатию, акромегалию и гипертриглицеридемию.
2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.
е. Сегментарная липодистрофия
1) Клиническая картина: сегментарная атрофия или гипертрофия жировой ткани; признаки, характерные для синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А; гепатоспленомегалия; гипертрофическая кардиомиопатия; признаки акромегалии; гипертриглицеридемия.
2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.
4. Внешние (вторичные) нарушения
а. Физиологические состояния: пубертатный период (инсулинорезистентность — следствие повышенной секреции СТГ), беременность, пожилой возраст.
б. Эндокринные болезни: синдром Кушинга (глюкокортикоиды), акромегалия (СТГ), феохромоцитома (катехоламины), глюкагонома (глюкагон), тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз.
в. Другие патологические состояния: инфекция, стресс, голодание, уремия, цирроз печени, кетоацидоз.
г. Антитела, блокирующие рецепторы инсулина: обнаружены у лиц с аутоиммунными заболеваниями, в частности — при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б и атаксии-телеангиэктазии.
Б. СТГ
1. Общие сведения. Клонированы кДНК рецепторов СТГ человека, кролика, мыши, крысы, овцы, коровы и свиньи. Эти кДНК кодируют аминокислотную последовательность, включающую сигнальный пептид (18—24 аминокислоты) и собственно рецептор (614—626 аминокислот). Зрелый рецептор СТГ состоит из внеклеточного гормонсвязывающего домена (содержит около 250 аминокислот), трансмембранного домена (10—20 аминокислот) и внутриклеточного домена (около 350 аминокислот). N-концевая аминокислотная последовательность СТГ-связывающего белка, присутствующего в крови, идентична последовательности гормонсвязывающего домена рецептора СТГ. Как образуется СТГ-связывающий белок — путем альтернативного сплайсинга мРНК рецептора СТГ или путем протеолиза зрелого рецептора, — неизвестно. У человека обнаружен один ген рецептора СТГ, он локализуется на 5-й хромосоме и содержит не менее 87 000 нуклеотидов.
|
