Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Министерства здравоохранения и социального развития РФ
(ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России)
Илларионова Е.А., Сыроватский И.П.
Учебное пособие по токсикологической химии
для студентов фармацевтического факультета
Раздел: «Химико-токсикологический анализ лекарственных средств
производных бензодиазепинов»
Иркутск 2009
Авторы учебного пособия для студентов фармацевтического факультета «Химико-токсикологический анализ лекарственных средств производных бензодиазепинов»:
доктор химических наук, профессор кафедры фармацевтической и токсикологической химии Иркутского государственного медицинского университета Илларионова Елена Анатольевна;
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии Иркутского государственного медицинского университета Сыроватский Игорь Петрович.
Рецензенты:
доктор медицинских наук, профессор, кафедры биологической химии Иркутского государственного медицинского университета Явербаум Павел Моисеевич;
кандидат химических наук, доцент кафедры бионеорганической и биоорганической химии Иркутского государственного медицинского университета Станевич Любовь Михайловна;
Учебное пособие обсуждено на методическом совете фармацевтического факультета ИГМУ, рекомендовано к печати и использованию в учебном процессе на кафедре фармацевтической и токсикологической химии Центральным Координационным методическим советом Иркутского государственного медицинского университета, протокол № 3 от 15.10. 2009 г.
ПРЕДИСЛОВИЕ
В пособии представлена информация, касающаяся большой группы производных бензодиазепина, наиболее часто встречающихся в практике судебно-химического анализа.
Многие вещества из этой группы, относящиеся к психотропным средствам, используются наркоманами как отдельно, так и в комбинации с другими наркотиками, вызывают привыкание, зависимость и часто являются причиной отравлений.
Изложенный материал включает сведения по фармако-токсикокинетическим характеристикам, токсикологии, физическим и химическим свойствам наиболее распространенных производных бензодиазепина, их метаболитов и продуктов гидролиза.
Такая информация, поможет проведению методологически правильно построенного химико-токсикологического анализа на всех его стадиях, сделать научно обоснованный выбор объекта анализа, его размерности, соответствующей пробоподготовки, выбора предварительных и подтверждающих методов анализа, количественного определения и правильной интерпретации полученных данных.
Пособие составлено в соответствии с программой по токсикологической химии (2003г.) для студентов 4 и 5 курсов фармацевтического факультета.
1
Введение
Бензодиазепины, по фармакологическому действию относящиеся к транквилизаторам, снотворным, противосудорожным препаратам и центрально — действующим мышечным релаксантам, нашли широкое применение в медицинской практике. Они назначаются в широком диапазоне дозировки, начиная с менее 0,1 мг достигая 100 мг и более.
Синтезировано большое число производных бензодиазепина, из них более 50 веществ в настоящее время встречаются на мировом рынке. Главным образом, они выпускаются в капсулах и таблетках, однако, встречаются в иных формах, таких как растворы для инъекций. Из бензодиазепинов, представленных на мировом рынке, тридцать пять находятся под международным контролем Конвенции психотропных веществ от 1971г.
Наиболее распространенными бензодиазепинами являются нитразепам, диазепам, оксазепам, феназепам, и хлордиазэпоксид и др.
1. Применение бензодиазепинов
Популярность бензодиазепинов объясняется, главным образом, их широким терапевтическим спектром, минимальным побочным действием, особенно, в сравнении с другими снотворными и психотропными препаратами. По клиническому действию бензодиазепины делятся на следующие группы:
снотворные и седативные (нитразепам);
анксиолитики (снимают чувство беспокойства, страха) и малые транквилизаторы (диазепам);
антидепрессанты (хлордиазэпоксид);
мышечные релаксанты (диазепам);
противосудорожные (диазепам);
внутривенные анестетики.
Внутривенное введение некоторых бензодиазепинов (диазепам) эффективно для снятия приступов эпилепсии.
Типы бензодиазепинов
Феназепам Оксазепам
  
Нитразепам Диазепам Хлордиазепоксид
2. Физико-химические свойства бензодиазепинов
Большинство оснований производных бензодиазепинов белые кристаллические вещества (исключая нитропроизводные), чаще всего растворимы в большинстве органических растворителей, таких как этиловый эфир, этилацетат, хлороформ и метанол, нерастворимы в воде. Липофильность (lg Kp) находится в диапазоне 2,16-2,98. Производные 1,4-бензодиазепина являются слабыми основаниями. Соединения, имеющие в своей структуре амидную группу проявляют амфотерные свойства.
М ногие бензодиазепины в кислой среде гидролизуются с образованием соответствующих бензофенонов.
3. Фармакология
Все производные бензодиазепина по клиническому действию обладают
анксиолитическим, седативным, снотворным, транквилизирующим,
противосудорожным, релаксирующим действием в широком фармакодинамическом спектре. Однако преобладание того или другого действия значительно варьирует в зависимости от структуры этих веществ.
Наличие семичленного имино-лактамового кольца важно для действия этой группы веществ на центральную нервную систему, замещение благоприятно лишь в 1, 3, 7 и 2'. Как правило, электроотрицательные заместители в положении 7 и 2' значительно увеличивают активность, доноры электронов снижают активность.
Заместители в положении 7 располагаются в ряду активности следующим образом: NO2 >CF3> Br >CN >C1 >N(СНз)2 > SOCH3 > SC4H9 > SCH3 >СН3 >Н> SO2CH3 >Ph >F
Заместители в положении 2' располагаются в ряду активности следующим образом: CI >F >Br >N02 >CF3 >H >ОСН3 >СН3
Электроотрицательный фтор является слабым активатором в 7 положении, в противоположность его действию в положении 2' . Заместители в любом другом положении в кольце А и С уменьшают активность. Галоген в 4' — положении приводит почти к полной дезактивации.
В кольце В наиболее выраженный положительный эффект достигается замещением метильной группой в положении 1, большие заместители снижают активность. Замещение алкильными и арильными группами в положении 3 оказывает отрицательное влияние на активность. 3-гидрокси производные, а также 3-карбокси производные и их эфиры активны. 3-карбокси производные очень легко декарбоксилируются и их активность такая же, как активность незамещенных веществ.
Бензодиазепины связываются со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными, главным образом, в лимбической системе, с помощью медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и циклического нуклеотида.
4. Фармакокинетика
Метаболизм
Большинство бензодиазепинов быстро и полностью поглощаются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 часа после приема внутрь.
Скорость проникновения бензодиазепинов в ткани и выведения из них зависит от скорости кровотока, градиентов концентрации и проницаемости. Растворимость в липидах играет главную роль, определяющую скорость, с которой бензодиазепины попадают в центральную нервную систему. Большинство бензодиазепинов интенсивно связываются с белками плазмы крови (в среднем от 80 до 97%).
Для окончательного выведения почти всех бензодиазепинов из организма требуется их превращение в более водорастворимые метаболиты. В этом наиболее важную роль играют микросомные метаболизирующие ферментные системы печени. В связи с тем, что очень мало бензодиазепинов выделяются в неизменном виде, их период полужизни зависит от их пути метаболизма.
Бензодиазепины метаболизируются путем гидроксилирования (алифатического и ароматического), дезалкилирования, реакций восстановления и ацетилирования (фаза I), с последующим конъюгированием перед выделением с глюкуроновой кислотой (фаза II). В большинстве случаев метаболиты в фазе I обладают некоторой биологической активностью, которая может быть больше или меньше по сравнению с нативными веществами, в то время как конъюгаты не обладают значительной активностью. Некоторые бензодиазепины могут рассматриваться, как пролекарства.
Оксазепам Нордазепам
Оксазепам и нордазепам являются наиболее часто встречающимися метаболитами этой группы веществ. Период полужизни нордазепама длинный (40 — 99 часов). Поэтому вещества, метаболизирующиеся до нордазепама, считаются долго действующими. Производные бензодиазепина последнего поколения (празепам и галазепам) так быстро метаболизируются до нордазепама и соответствующих гидрокси метаболитов, что нативные вещества не определяются в крови и моче. Клоразепам превращается в нордазепам уже в желудке.
Метаболизм нитразепама включает восстановление нитрогруппы до аминогруппы и её последующее ацетилирование с образованием 7-ацетамидонитразепама. Дополнительно у нитразепама может расщепляться семичленное кольцо с образованием соответствующего аминобензофенона.
Выделение с мочой и период полужизни
Бензодиазепины делятся на три группы в зависимости от продолжительности действия: короткого действия (период полужизни менее 10 часов), средней продолжительности действия (10 — 24 часа) и длительного действия (более 24 часов). Продолжительность действия некоторых бензодиазепинов зависит не только от периода полужизни самого препарата, но также от возможного образования активных метаболитов. Наличие в органах активных метаболитов производных бензодиазепина снижает скорость элиминации. Выводятся производные бензодиазепина в основном почками в виде основных соединений и метаболитов. Часть производных бензодиазепина может перераспределяться в тканях после смерти, при этом соотношение концентраций в крови из сердца/бедра составляет 1,5-4 раза в зависимости от природы соединения.
Таблица Фармакокинетика бензодиазепинов
Наименование
|
Пик действия
(час)
|
Связывание с белками
%
|
Vd (л/кг)
|
Т1/2 (час)
|
рКа
|
рКа
|
Chlordiazepoxide
|
0,5-3
|
96,5
|
0,3
|
5-30
|
4,6
|
|
Diazepam
|
0,5-1,5
|
98,7
|
1,1
|
20-70
|
3,3
|
|
Nitrazepam
|
0,5-4
|
86-88
|
1,6-22
|
23-29
|
3,2;
|
10,8
|
Oxazepam
|
1-4
|
95,5-100
|
0,7-1,3
|
5,4-9,8
|
1,7;
|
11,6
|
Phenazepam
|
6
|
97
|
9,3-19,5
|
0,6-2,0
|
2,7
|
10,0
|
5. Токсикология
Развитие толерантности и пристрастия, возможность зависимости
Бензодиазепины часто вызывают привыкание и пристрастие. Ощутимое желание облегчить беспокойство, подавленность, вызвать эйфорию и сон приводит к привыканию, пристрастию и зависимости от бензодиазепинов. Наблюдается как психологическая, так и физическая зависимость. Психологическая зависимость проявляется в нервозном поведении, которое трудно отличить от состояния курильщиков сигарет. Когда последствия становятся серьезнее, появляется толерантность и физическая зависимость. Повторное применение бензодиазепинов приводит к развитию толерантности, т. е. к увеличению необходимых доз, в несколько раз больших терапевтических. Вследствие этого концентрация в крови будет значительно превышать терапевтическую концентрацию, указанную в литературе. Физическая зависимость от бензодиазепинов может привести к синдрому абстиненции, включая гиперактивность, беспокойство, делирий, галлюцинации и мышечные судороги. Более длительно действующие бензодиазепины при применении часто вызывают более выраженный синдром абстиненции, продолжающийся в течение нескольких дней после прекращения приема препарата.
Побочное действие. Клинические признаки передозировок бензодиазепинов
При максимальной концентрации в плазме бензодиазепины могут вызывать различную степень апатии, увеличение времени реакции, нарушение моторной координации, атаксию, нарушение умственной и психомоторной функции беспорядок мыслей, спутанность сознания, сухость и горечь во рту. К другим побочным эффектам бензодиазепинов относятся слабость, головная боль, затуманенное зрение, головокружение, тошнота и рвота, эпигастральное расстройство и диарея, суставные боли, боли в области грудной клетки, у некоторых может развиться недержание.
Передозировка бензодиазепинов вызывает сонливость, атаксию (расстройство координации движения), мышечную слабость и глубокую кому. После приема внутрь и внутривенного введения больших доз бензодиазепинов часто наблюдается амнезия.
Применение бензодиазепинов с другими веществами, такими как алкоголь и наркотики, усиливает токсический эффект. Одновременное применение бензодиазепинов и алкоголя так же, как прием повышенных доз бензодиазепинов, вызывает значительные изменения в поведении человека, вызывая агрессию, расстройство психических процессов и растормаживание, как это наблюдается у хронических алкоголиков.
Для лечения передозировки бензодиазепинов вводят специфический антагонист бензодиазепинов — флюмазенил. Внутривенная доза флюмазенила до 1 мг снимает кому и депрессию ЦНС. Флюмазенил принимают также и внутрь.
Ниже представлена сравнительная токсичность бензодиазепинов, эквивалентная 10 мг диазепама.
Оксазепам 40 мг
Хлордиазепоксид 20 мг
Нитразепам 5 мг
Феназепам 10 мг
Бензодиазепины часто являются причиной отравлений и встречаются в судебно-медицинской практике.
Взаимодействие бензодиазепинов с другими центрально действующими веществами, такими как алкоголь, опиаты, трициклические антидепрессанты, фенотиазины или барбитураты могут привести в смертельной интоксикации при более низких концентрациях. Бензодиазепины могут оказывать влияние на познавательную и психомоторную деятельность и таким образом ухудшать внимание водителей. Это неблагоприятное влияние может усиливаться алкоголем.
Попадают в центральную нервную систему. Большинство бензодиазепинов интенсивно связываются с белками плазмы (в среднем от 80 до 97%).
|
