В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Они действуют как на малых, так и больших расстояниях, обеспечивают взаимодействие между разными

Скачать 496.65 Kb.

Название	В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Они действуют как на малых, так и больших расстояниях, обеспечивают взаимодействие между разными
страница	4/8
Тип	Документы

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Документы

1 2 3 4 5 6 7 8

Интерлейкин 1 (IL -1 a, IL -1 b)

IL -1 представляет собой систему из трех молекул: IL -1 a, IL -1 b, IL -1 Ra (антагонист рецептора IL -1) и двух рецепторов IL -1 R 1 и IL -1 RII. IL -1 a и IL -1 b кодируются разными (хотя и тесно сцепленными) генами и различаются по структуре и р I (5.0 для IL -1 a и 7,0 для IL -1 b). Гомология их белковой структуры составляет лишь 26%. Несмотря на незначительную гомологию, IL -1 a и IL -1 b конкурируют за один и тот же рецептор. Преобладающей формой IL -1 является IL -1 b. Биологические свойства IL -1 a и IL -1 b очень сходны, либо идентичны. IL -1 a активирует преимущественно Т-лимфоциты, обладает аутокринным и паракринным действием, в то время как IL -1 b - многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Основными продуцентами IL -1 b являются макрофаги и моноциты. В синтезе данного цитокина также могут принимать участие лимфоциты, фибробласты. Клетки-мишени - иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. IL -1 b инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (IL -2, 3,6, TNF - a), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. IL -1 b повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект и др. IL -1 участвует в регуляции температуры тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. Известны факторы, снижающие биологическую активность IL -1. К ним прежде всего относят глюкокортикоиды и простагландины. Из экзогенных факторов следует указать на циклоспорин А. В сыворотке крови лиц, которым был введен эндотоксин, в моче лихорадящих больных, а также в культуральной жидкости моноцитов, активированных in vitro, может быть обнаружен полипептид, специфически снижающий активность IL -1. Повышение уровня IL -1 наблюдается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая септический шок, воспалительное поражение кишечника, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа. Сильное повышение уровня IL -1 приводит к гипотензии, анорексии, разрушению хрящей в суставах. Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL -1 a и IL -1 b секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении указанных цитокинов может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. При множественных травмах в плазме наблюдается высокий уровень IL -1, IL -2, IL -6, и особенно резко увеличен уровень TNF. Отторжение почечного трансплантата сопровождается увеличением уровня IL -1, IL -6, TNF в плазме. Угроза прерывания беременности сопровождается увеличением продукции мононуклеарами периферической крови IL -1 и увеличением экспрессии рецептора IL -2 в субпопуляции Т-клеток. IL -1 b принадлежит существенная роль в патогенезе СПИДа. При псориазе синтез IL -1 a и IL -1 b не снижается, но падает их функциональная активность. Низкая активность IL -1 может быть обусловлена генетически (возможно наследование аллеля гена IL -1, определяющего синтез IL -1 нормального содержания, но со слабой функциональной активностью). Повышенный уровень IL -1 отмечают при остром и хроническом миелоидном лейкозе. Увеличен уровень в плазме IL -1, IL -6, TNF при волосатоклеточном лейкозе. IL -1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние - подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина). IL -1 b подавляет развитие В-лимфоцитов, участвует в выборе направления гемопоэза между миело- и В-лимфопоэзом (в пользу первого).

Предшественник интерлейкина 1 b (пре- IL -1 b)

IL -1 синтезируется в форме предшественников макрофагами, эндотелиальными и мезенхимальными клетками, В-лимфоцитами, а также клетками других тканей. IL -1 b приобретает способность связываться с рецептором для IL -1 только после ферментативного расщепления, в результате которого образуется конечный продукт с молекулярной массой 17,5 kDa. Этот процесс катализируется определенным ферментом - IL -1 b -конвертирующим энзимом, совсем недавно переименованным в Каспазу-1. Было показано, что в эндотелиальных клетках и клетках артерий стимуляция с помощью лиганда CD 40 ведет к процессингу предшественника IL -1-бетта и высвобождению биологически активного IL -1-бетта, тем самым, указывая как на механизм ICE -активации в воспалительном процессе при атерогенезе и других патологических состояниях, так и на новый механизм активации IL -1-бетта в клетках сосудов.

Рецептор интерлейкина 2 (IL -1 R I I)

Рецепторы IL -1 I типа (IL -1 R 1) экспрессируется на многих клетках: Т-лимфоцитах, тимоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах и др. Тип II рецепторов (IL -1 R I I) характерен для В-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Эти два рецептора имеют различные характеристики связывания с IL -1-альфа и IL -1-бетта. Обычно IL -1-альфа лучше связывается с RI, а IL -1-бетта - лучше с RII. В сыворотке были выявлены растворимые формы обоих рецепторов. Кроме того, был обнаружен дополнительный белок-рецептор (IL -1 R - AcP). Этот дополнительный белок образует комплексы с IL -1 RI, после чего он связывается либо с IL -1-альфа, либо с IL -1-бетта и увеличивает аффинность этого рецептора к IL -1. Число рецепторов на клетках невелико и составляет, как правило, несколько десятков или сотен. Оба типа рецепторов представляют собой трансмембранные гликопротеины с Ig -подобной структурой внеклеточного участка молекулы. Между ними имеется 28% гомологии.

Антагонист рецептора IL -1 (IL -1 Ra)

IL -1 Ra является мономерным гликозилированным белком с молекулярной массой 25 kDa, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с рецепторами IL -1 a с той же аффинностью, что IL -1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. Таким образом, IL -1 Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL -1. Недавно проведенные исследования показали, что in vivo баланс между IL -1 и IL -1 Ra играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL -1 Ra наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL -1 Ra коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL -1 Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Другие исследования показали значимость IL -1 Ra как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL -1 Ra присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в третьем триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. В настоящее время проводятся клинические испытания фармакологических препаратов на основе рекомбинантного IL -1 Ra.

Интерлейкин 2 (IL -2)

Этот цитокин с молекулярной массой 15 kDa играет исключительно важную роль в реализации механизмов иммунного ответа. Продуцентами IL -2 являются Th 1-клетки. Помимо участия IL -2 в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, этот лимфокин принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, IL -2 повышает литическую активность NK -клеток, а также индуцирует клетки системы ЛАК (лимфокинактивированные киллеры). Кроме того, IL -2 усиливает секрецию IFN g Т-лимфоцитами. Определение IL -2 является наилучшим показателем активации Т-клеток в in vitro тестах. Установлено, что IL -2 и IFN g формируют эффекторные иммунологические механизмы, направленные на предотвращение пролиферации неотрансформированных клеток. У больных острым вирусным гепатитом в репликативный период регистрируется высокая спонтанная продукция IL -2.

Растворимый рецептор IL -2 (sIL -2 R)

IL -2 связывается с высокоаффиным рецептором IL -2 R, который состоит из трех субьединиц, включая IL -2R a (р55) и IL -2R b (р70). C убъединица IL -2 R b является постоянным компонентом мембран лимфоцитов, а субъединица IL -2 R a образуется при связывании IL -2. Эта субъединица соответствует низкоаффинному рецептору IL -2, и увеличение ее количества указывает на активацию клеток. После активации часть субъединицы высвобождается из мембраны, превращаясь в растворимый рецептор IL -2 (sIL -2 R), циркулирующий маркёр клеточной активации. Определение уровня sIL -2 R позволяет детектировать и контролировать активацию Т-клеток после трансплантации органов (пересадки почек и др.). Измерение концентрации sIL -2 R в сыворотке крови может быть использовано для постановки точного диагноза. Увеличение уровня растворимого рецептора IL -2 - диагностический признак гиперпролиферации лимфоцитов (лейкозы, аутоиммунные заболевания).

Интерлейкин 3 (IL -3)

Этот белок относится к семейству гемопоэтических ростовых факторов (молекулярная масса 15,0 - 28,0 kDa). Клетками - продуцентами IL -3 являются Th1 и Th2, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, кератиноциты). Активация гена IL -3 наблюдается через 4 часа после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция IL -3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами. IL -3 вместе с эритропоэтином поддерживает рост и дифференцировку клеток эритроидного ростка. В то же время IL -3 способен регулировать раннюю стадию дифференцировки В-лимфоцитов, поддерживает рост пре-В-клеток, а также усиливает секрецию IgG. IL -3, IL -4 и GM - CSF являются ростовыми факторами для тучных клеток. IL -3 усиливает продукцию гистамина клетками гемопоэтической системы, но не влияет на активность гистамина в культуре клеток периферической крови взрослых доноров. IL -3 и GM - CSF вызывают формирование гранул эозинофилов.

Интерлейкин 4 (IL -4)

Этот лимфокин (молекулярная масса 15-20 kDa) продуцируется Т-клетками (Th 2) и является фактором дифференцировки для Т- и В-лимфоцитов. Наиболее сильный эффект IL -4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах, такие как иммунный ответ и воспалительные реакции. IL -4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных IL -1 b, 6, 8,12, TNF - a, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Кроме того, IL -4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG 4. Известна способность IL -4 генерировать активность лимфокин-активированных клеток (ЛАК) и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции IL -4 является ключевой в развитии аллергопатологии. Показано, что мононуклеары периферической крови больных атопическими заболеваниями имеют усиленный ответ на рекомбинантный IL -4 по сравнению с ответом мононуклеаров здоровых доноров. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию IL -4 приводит к усилению IgE -стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать IL -4, IL -5, IL -6. При синдроме Сезари увеличено содержание IL -4. Уровень IL -4 также заметно повышается у больных хроническим вирусным гепатитом С. В периоды обострения его количество увеличивается почти в 3 раза по сравнению с нормой, а во время ремиссии уровень IL -4 снижается, особенно на фоне проводимого лечения рекомбинантным IL -2.

Растворимый рецептор IL -4 (sIL -4 R)

Высокоаффинный рецептор IL -4 представляет собой комплекс, состоящий, по крайней мере, из двух субъединиц: a -субъединицы, связывающей IL -4 с высоким сродством и g -субъединицы, вносящей дополнительный вклад в связывание. a -Цепь IL -4 R входит в семейство цитокиновых рецепторов. Растворимая форма IL -4 R образуется в результате альтернативного сплайсинга. IL -4 R экспрессируется в незначительном количестве на пре-В клетках, неактивированных зрелых Т- и В-лимфоцитах. Активация клеток приводит к росту числа IL -4 R.

Интерлейкин 5 (IL -5)

Этот димерный белок с молекулярной массой 50-60 kDa продуцируется Т-клетками (Th 2). IL -5 усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов, а также экспрессию на них рецептора для IL -2 и синтез IgA. В нестимулированных В-клетках IL -5 индуцирует секрецию IgM и IgG. IL -5 является хемоаттрактантом для эозинофилов, вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях, играет роль в патогенезе аллергического воспаления, атопии. Противоопухолевая активность IL -5 связана со способностью участвовать в апоптозе.

Интерлейкин 6 (IL -6)

Этот мономер с молекулярной массой 19-34 kDa является фактором дифференцировки В-клеток, способствуя созреванию В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. IL -6 индуцирует синтез белков острой фазы, в связи с чем (также как и IL -1 и TNF) может быть отнесен к цитокинам воспаления. Показано, что IL -6 вызывает значительное повышение уровня мРНК с- sis гена (b -цепь РФТ) в культивируемых эндотелиальных клетках человека, что может опосредовать воспалительные сосудистые эффекты. Повышение уровня IL -6 наблюдается при многих патологических состояниях, в том числе при аутоиммунных заболеваниях, сердечной микседеме, ревматоидном артрите, болезни Кастлемана, псориазе, мезангиопролиферативном гломерулонефрите, саркоме Капоши, алкогольном циррозе, лимфоме, миеломе и карциноме почек. У ВИЧ-инфицированных лиц В-лимфоциты продуцируют увеличенное количество TNF a и IL -6. Есть данные об обнаружении повышенного уровня TNF - a и IL -6 в плазме крови при различных атопических реакциях, таких как аллергия и астма. Данный цитокин регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, формирование фиброза при циррозе печени. Повышение концентрации IL -6 отмечено при обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза.

Растворимый рецептор IL -6 (sIL -6 R)

Мембранный рецептор IL -6 содержит две цепи: IL -6 R a, гликопротеин с молекулярной массой 80 к Da и IL -6 R b, гликопротеин с молекулярной массой 130 к Da. Мембранный рецептор IL -6 расщепляется с образованием циркулирующей формы с молекулярной массой 55 к Da, обозначенной как sIL -6 R. IL -6 первоначально связывается с IL -6 R (IL -6 R a и IL -6 R b) с образованием бинарного комплекса. Этот комплекс затем ассоциируется с двумя молекулами IL -6 R b, и образовавшиеся молекулы фосфорилируются. Ответственным за сигнальную трансдукцию является гомодимер IL -6 R b, который активируется также LIF, CNTF, онкостатином М и IL -11. sIL -6 R принимает участие в процессах, происходящих в печени при остром и хроническом воспалительном процессе. Высокие уровни наблюдаются у ВИЧ-инфицированных лиц и у пациентов со множественными миеломами и В-лимфоцитарными лейкозами.

Интерлейкин 7 (IL -7)

Цитокин, стимулирующий гемопоэз. Является полипептидом с молекулярной массой 20-40 kDa. При этом продуцируется фибробластами и стромальными костномозговыми клетками. IL -7 стимулирует пролиферацию, но не дифференциацию пре- и про-В-клеток и не обладает активностью в отношении дифференцированных В-клеток. Также IL -7 стимулируется пролиферация незрелых и дифференцированных активированных Т-клеток. Он эффективен и в иммунотерапевтическом разрушении опухолевых клеток CD 4-позитивными Т-лимфоцитами. Совместно с IL -2 он может применяться в консолидативной иммунотерапии злокачественных новообразований у пациентов после трансплантации костного мозга. IL -7 может индуцировать апоптоз опухолевых клеток, вызывает дифференцировку клеток подгруппы острого миелобластного лейкоза.

Интерлейкин 8 (IL -8)

Низкомолекулярный цитокин воспаления. Принадлежит к семейству хемокинов. Продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом TNF и IL -1. Образуясь из общего для различных хемокинов предшественника, состоящего из 99 аминокислотных остатков, IL -8 содержит 72 аминокислотных остатка и существует в растворе в виде димера. Он известен как NAP -1 (активирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) и NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). Активирует нейтрофилы, в меньшей мере другие гранулярные лейкоциты, вызывает их хемотаксис в очаг воспаления. Точно такой же эффект оказывается IL -8 на моноциты. Повышенный уровень IL -8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при ревматоидном артрите, с язвенным колитом. IL -8, появляясь после IL -1 и TNF в местах воспаления, играет важную роль при псориазе.

Интерлейкин 10 (IL -10)

Этот лимфокин с молекулярной массой 17-21 kDa, продуцируемый Т-клетками (Th2), может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. Так, IL -10 подавляет продукцию IFN g Th1-клетками. Кроме того, он тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также подавляет секрецию активированными моноцитами IL -1 b, TNF и IL -6. В то же время IL -10 стимулирует секрецию Ig В-клетками. IL -10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL -10 синергичен с IL -4. При различных опухолях отмечено повышение уровня IL -10, при этом считается, что повышение уровня продукции IL -10 является плохим прогностическим признаком и сочетается с выраженной прогрессией опухолевого роста.

Интерлейкин 11 (IL -11)

IL -11 синтезируется стромальными клетками костного мозга. Клетки-мишени - гемопоэтические предшественники остеокластов. Функциональные свойства: образование остеокластов, снижение продукции провоспалительных цитокинов. IL -11 усиливает антителообразование как in vitro, так и in vivo, причем его действие опосредуется Т-хелперами. IL -11 стимулирует мегакариоцитоз, влияет на развитие и других клеток крови, в частности, макрофагов. Источником IL -11 помимо клеток стромы костного мозга служат фибробласты, стимулированные IL -1. Подобно IL -1, и IL -6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.

Интерлейкин 12 (IL -12)

IL -12 является гликопротеином с молекулярным весом 70 к Da, который состоит из двух гликозилированных субъединиц: р40 и р35, связанных между собой дисульфидными мостиками. Дисульфидные связи играют важную роль в биологической активности IL -12. Субъединицы кодируются двумя различными, независимыми друг от друга генами. Помимо обладающего биологической активностью р70-гетеродимера, клетки, продуцирующие IL -12, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая не является биологически активной. р40 секретируется с большим избытком по сравнению с биологически активным гетеродимером. р40 участвует в связывании с рецептором, но р35 необходима для трансдукции сигнала. IL -12 секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции. IL -12 повышает литическую активность клеток системы ЛАК. IL -12 действует как ростовый фактор при активации Т- и NK -клеток. При этом он действует в качестве индуктора секреции IFN g и ингибитора синтеза IgE, индуцированного IL -4. IL -12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL -12 оказывает противоопухолевый эффект при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL -12 и усилением продукции IL -10. Важным свойством IL -12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. IL -12 ингибирует ангиогенез. Антиангиогенное действие IL -12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, интегринов и других поверхностных структур, усиления продукции INF - g. В последние годы установлено, что IL -12 является ключевым цитокином в развитии лимфоцитов Th1. Было показано, что Th1 способствуют патогенезу различных органоспецифических заболеваний с иммуновмешательством (аллергический энцефаломиелит, инсулин-зависимый диабет). IL -12 играет основную роль при аутоиммунных заболеваниях, резистентности к бактериальной или паразитической инфекции, антивирусном ответе, включая ВИЧ. Было показано, что IL -12 является мощным адьювантом при вакцинации.

Интерлейкин 13 (IL -13)

IL -13 является белком, который продуцируется преимущественно в негликозилированной форме (10 kDa) активированными Т-лимфоцитами и мастоцитами. Функции IL -13 подобны биологической активности IL -4. Он является мощным модулятором активности моноцитов и В-клеток, но, в отличие от IL -4 и IL -13, не имеет прямого биологического влияния на Т-клетки. IL -13 оказывает ингибирующий эффект на продукцию других цитокинов, стимулирующих начало воспалительного процесса при сепсисе или ревматоидном артрите, причем в отличие от IL -4 его концентрация не снижается. IL -13 совместно с IL -4 и IL -10 принимает участие в иммунных реакциях Th2 типа. У В-клетках он стимулирует секрецию IgG 4 и и Ig Е.

Интерлейкин 15 (IL -15)

IL -15 продуцируется макрофагами, моноцитами, эпителиальными, гладкомышечными клетками. Рецептор для IL -15 имеет общие b - и g -цепи с рецептором для IL -2. По своему действию он близок IL -2: активирует макрофаги, повышает синтез ими TNF - a, потенцируя действие последнего. IL -15 участвует в активации Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в клетки-эффекторы, синтез цитокинов, иммуноглобулинов, защищает гепатоциты от апоптоза. Антагонистами IL -15 могут служить его мутантные формы, связывающиеся с соответствующими рецепторами. Содержание IL -15 увеличивается при воспалительных заболеваниях желудка, тонкой и толстой кишки.

Интерлейкин 16 (IL -16)

IL -16 - гомотетрамер, содержащий полипептидные цепи с молекулярной массой 14-17 kDa. IL -16 продуцируется Т-лимфоцитами, главным образом, CD 8 + -клетками. Рецептор для IL -16 относится к семейству CD 4, поэтому IL -16 способен взаимодействовать с СD4. СD4 + - клетки являются его основными мишенями. IL -16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) их пролиферацию. В то же время интерлейкин усиливает экспрессию СD25 и синтез цитокинов. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают уровень IL -16.

Интерлейкин 17 (IL -17)

IL -17 синтезируется в основном Т-хелперами. Клетки-мишени - эпителиальные, эндотелиальные клетки, фибробласты. По своим функциональным свойствам близок противовоспалительным IL -4, 10, регулирует выделение клетками-продуцентами IL -6, 8, G - CSF, стимулирует фибробласты. IL -17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL -17.

Интерлейкин 18 (IL -18)

IL -18 - негликозилированный полипептид, у которого нет классической сигнальной последовательности. IL -18 синтезируется в виде неактивного пропептида с массой 24 кДа. После протеолитического расщепления под воздействием ICE (интерлейкин-1 b преобразующего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с молекулярой массой 18 к D а. IL -18, также известный как IFN-гамма - индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор синтеза IFN-гамма Т и NK клетками. Независимо от IL -12, IL -18, влияя на секрецию IFN-гамма, быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL -18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенными или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL -18 может вести к усилению цикла IFN-гамма / IL -18: вслед за первой волной образования IFN-гамма лимфоцитами, индуцированного IL -18, вновь синтезированный IFN-гамма, в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE -активности. Увеличение ICE -активности, в частности, приводит к образованию IL -18. IL -18 не только стимулирует синтез IFN-гамма, но и модулирует его функциональную активность. Показано, что экспрессия Fas -лиганда CD 4 + - Th 1 и NK -клетками также происходит под влиянием IL -18. С другой стороны, показано, что IFN-гамма участвует в активации экспрессии самого Fas. Таким образом, можно сделать вывод, что IL -18 самостоятельно (FasL) или посредством IFN-гамма (Fas) стимулирует инициализацию процессов апоптоза.

Колониестимулирующие факторы (CSF)

Цитокины, стимулирующие гемопоэз. Их три: G - CSF (гранулоцитарный), GM - CSF (гранулоцитарно-макрофагальный), M - CSF (моноцитарно-макрофагальный). Полипептиды с молекулярной массой 20-40 kDa. GM - CSF, M - CSF, G - CSF продуцируются мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, соответственно. GM - CSF индуцирует рост и дифференциацию незрелых костно-мозговых клеток в разные типы клеток миелоидного ряда, при этом ускоряет процесс созревания предшественников гранулоцитов и мононуклеарных макрофагов. Высокий уровень GM - CSF, секретируемого опухолевыми клетками, обуславливает нейтрофилию у больных со злокачественным процессом. M - CSF вызывает дифференциацию гемопоэтических клеток-предшественников в мононуклеарныефагоциты, G - CSF - в нейтрофилы. CSF относятся к провоспалительным цитокинам, их уровни в плазме увеличиваются при воспалении различной этиологии.

Фактор некроза опухолей (TNF)

В группу факторов некроза опухолей включают TNF a и TNF b (лимфотоксин). TNF a и TNF b представляют собой полипептиды с молекулярной массой около 17 kDa. TNF a является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК-клеток, клеток нейроглии, в особых случаях - активированных Т-лимфоцитов. Последние являются основными продуцентами TNF b. TNF b образуется при действии на Т-клетки антигенов и митогенов значительно позже, чем TNF a (2-е-3-и сутки после активации). Противоопухолевое действие, связанное с геморрагическим некрозом и давшее ему название, однако не ограничивает спектр действий данного фактора. Существует три основных направления действия TNF:

	цитотоксическое, направленное на клетки опухоли либо клетки, пораженные вирусами;
	иммуномодулирующее и противовоспалительное, вызываемое активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиальных клеток;
	влияние на метаболизм, способный привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза, т.е. кахексии, наблюдаемой при некоторых паразитарных инфекциях.

В результате высвобождения TNF повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов, возникает внутрисосудистый тромбоз. Концентрация циркулирующего TNF a обычно очень низка (<5пг/мл), однако она резко возрастает (максимум за 90 минут) после введения липополисахаридов и возвращается к норме в течение 4-х часов. Высокие уровни TNF a (>300пг/мл) обнаруживают во время септического шока. Сохранение высоких уровней указывает на возможность возникновения нежелательных последствий. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных лиц в начальный период заболевания значительно увеличиваются концентрации TNF a и IFN g. Повышенный уровень TNF a при СПИДе индуцирует репликацию вируса в инфицированных клетках по аутокринному или паракринному пути. Кроме того, TNF, осуществляя киллинг клеток, пораженных вирусом, вызывает вирусемию и заражение новых лимфоцитов. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц приводят к дополнительной продукции TNF a и IL -1, и это тоже вызывает увеличение количества клеток, содержащих вирус иммунодефицита.

Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей I (sTNF - RI)

TNF проявляет свою биологическую активность при связывании со специфическими высокоаффинными мембранными рецепторами. TNF - RI, известный также как CD 120 a, является белком с молекулярным весом 55-60 к Da (р55). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм. sTNF - RI стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина. Он принимает участие в апоптозе и образовании герминативного центра, а также обладает антивирусной активностью. Уровень sTNF - RI повышен в сыворотке пациентов с онкологическими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью и в бронхо-альвеолярном лаваже пациентов, страдающих ARDS (респираторный дистресс-синдром у взрослых). Уровень sTNF - RI также коррелирует со степенью тяжести паразитемии и малярии у человека.

Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей II (sTNF - RII)

TNF - RII (известный также как CD 120 b) является белком с молекулярным весом 75-80 kDa (р75). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. При активации клеток происходит протеолиз мембранных рецепторов, в результате чего образуются растворимые формы. sTNF - RII стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина в сыворотке крови. Определение sTNF - RII позволяет оценить состояние ИС.

Интерфероны (IFN)

Эти белки обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В зависимости от происхождения и, соответственно, строения молекулы интерфероны человека делятся на 3 основных типа: IFN a, продуцентами которого преимущественно являются макрофаги и В-клетки; IFN b, продуцируемый фибробластами, и IFN g, который синтезируют главным образом активированные Т-хелперы, относящиеся к субпопуляции Th 1. Т-клетки продуцируют IFN g в результате стимуляции Т-клеточными митогенами, антителами против CD 3, специфическими вирусными антигенами.

IFN g является плейотропным цитокином, эффекты которого можно суммировать следующим образом:

	обладает большим спектром противовирусного, противопаразитарного и противоопухолевого действия;
	имеет многочисленные иммуномодуляторные эффекты, включая стимуляцию экспрессии антигенов тканевой совместимости классов I и II;
	оказывает необратимое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, тогда как его цитостатическое влияние на нормальные клетки обратимо;
	усиливает цитотоксические реакции, опосредованные Т-лимфоцитами и NK -клетками;
	одновременно селективно повышает резистентность нормальных клеток к цитопатическим эффектам NK - клеток.

Снижение продукции IFN g установлено при синдроме Сезари, остром лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, хроническом лимфолейкозе. У ВИЧ-инфицированных лиц в большей степени нарушена функция Th1 (продуцирующих IL -2 и IFN g и, следовательно, снижена функциональная активность NK -клеток), чем Th2 (продуцирующих IL -4 и IL -5, усиливающих антителообразование). Было показано, что у больных СПИДом в начальный период заболевания значительно увеличивается концентрация IFN g. IFN g повышается в плазме при тяжелой цитомегаловирусной инфекции. IFN g и IFN b повышаются в плазме при болезнях центральной нервной системы, рассеянном склерозе.

IFN a существует, как минимум, в 20 вариантах с молекулярным весом от 19 до 26 kDa. IFN a обладает выраженной антивирусной, антипаразитарной и антипролиферативной активностью. IFN a продуцируется макрофагами, моноцитами, лимфобластами и фибробластами, а также различными типами вирус-активированных клеток. Он используется при лечении карциномы почки и саркомы Капоши. IFN a повышается в плазме при аутоиммунных заболеваниях, при СПИДе, миастении.

Секретируемый лейкоцитарный ингибитор протеиназы (SLPI)

SLPI является противовоспалительным цитокином с молекулярным весом 12 к D а. Он ингибирует эластазу и препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток. Кроме того, он играет определенную роль при возникновении ряда легочных и кожных заболеваний.

Растворимая форма sCD 14

CD 14 - поверхностный мембранный гликопротеид. Экспрессируется в основном моноцитами и макрофагами, а также клетками Лангерганса и дендритными клетками. CD 14 определяется более чем у 95% моноцитов периферической крови и костного мозга. Сильная экспрессия CD 14 наблюдается при острых миелобластных лейкозах. При острых и хронических лимфобластных лейкозах экспрессии этого антигена не наблюдается.

Растворимая форма СD 23 (sCD 23)

Важное место в контроле секреции IgE уделяют растворимой форме молекулы С D 23. Находясь на поверхности клеток, она выполняет роль низкоаффинного рецептора. Этот С-лектиновый рецептор присутствует на поверхности 30% В-лимфоцитов и на 1% Т-клеток и моноцитов (у больных с аллергией этот процент существенно повышается). Под влиянием IL -4 CD 23 начинает продуцироваться В-клетками и моноцитами в растворимой форме. sCD 23 взаимодействует с рецепторным комплексом В-клеток, содержащим CD 19, 21. При этом запускается сигнал к переключению изотипов иммуноглобулинов на С-эпсилон , к усилению пролиферации IgE + -В-клеток и секреции ими IgE. Он также стимулирует широкий спектр биологических эффектов в других типах клеток. Высокие уровни sCD 23 в сыворотке крови обнаружены при В-хроническом лимфолейкозе, после пересадки костного мозга и при гипер- IgE синдроме. Очень высокие уровни sCD 23 в синовиальной жидкости наблюдаются при ревматоидном артрите.

Эластаза полиморфнонуклеарных гранулоцитов (PMN-эластаза)

Организм реагирует воспалительной реакцией в ответ на инвазию патогенов (микроорганизмов и вирусов) или повреждение ткани (в результате травмы или хирургического вмешательства). Полиморфноядерные гранулоциты (PMNG) играют важную роль как клетки первичной защиты при воспалительных реакциях. Различные циркулирующие медиаторы (цитокины, лейкотриены, факторы комплемента, бактериальные эндотоксины, факторы свертывания и фибринолиза) привлекают PMNG и стимулируют их фагоцитарную функцию. PMNG используют протеиназы для разрушения патогенов. Одна из этих протеиназ - эластаза PMNG, которая локализуется в азурофильных гранулах PMNG. В процессе фагоцитоза чужеродных веществ эти ферменты также частично секретируются в окружающее пространство. Активность эластазы PMNG регулируется с помощью альфа 1-протеиназного ингибитора (альфа 1- PI). Чрезмерное высвобождение PMN эластазы, однако, может превысить ингибирующие возможности альфа 1- PI. Таким образом, ферментативная активность эластазы PMNG, вместе с одновременно образующимися оксидантами (O 2 -радикалы, H 2 O 2, О-радикалы), может быть причиной локального повреждения ткани. альфа 1- PI, благодаря поступлению из кровяного русла и лимфатической системы, впоследствии формирует комплексы с эластазой. Концентрация комплекса эластаза PMNG / альфа 1- PI коррелирует с уровнем PMN -эластазы и может использоваться как инструмент измерения активности гранулоцитов при воспалительной реакции. Прежде всего, определение уровня эластазы PMNG проводят при контроле травмы, шока и сепсиса. Другие приложения - гемодиализ, инфекции в гинекологии, заболевания суставов, болезни кишечного тракта, панкреатит, муковисцидоз. PMN -эластаза является маркером хронического простатита. Уровень PMN -эластазы повышен у мужчин при бесплодии и его определение может быть полезно при контроле лечения и уточнении диагноза воспалительных процессов в андрологии.