«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии»

Глава 2 Материалы и методы исследования Работа состоит из двух разделов, один из которых включает оценку хирургического этапа лечения пациентов с мерно-распространёнными опухолями, подвергавшихся различным видам неоадъювантной терапии вне рандомизации. Первая (нерандомизированная) часть исследования В первую (нерандомизированную) часть работы включены данные на 351 больную с опухолями расцененными при первичном обследовании неоперабельными или относительно операбельными. 193 пациента из этого числа получали неоадъювантную химиотерапию, включавшую антрациклины или другие схемы (CMF), считавшиеся в те годы стандартными. 147 больных из них (76,1%) достигших частичного или полного клинического ответа на лечение подверглись хирургическому вмешательству. 111 больных получили неоадъювантную химиотерапию, включающую таксаны. 99 из них (89,1%) подвеглись хирургическому вмешательству после достижения частичного или полного клинического ответа. 47 постменопаузальных пациентов с рецептор-положительными РМЖ (ER+ и/или PR+) подверглись неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторы ароматазы, иногда тамоксифен) от 3х до 6 месяцев. 45 из них (85%) подверглись хирургичекому лечению с продолжением адъювантной гормонотерапии до 3-5 лет. Таким образом 286 из 351 пациента (81,4%) после неоадъювантного системного лечения подверглись хирургическому этапу лечения. Далее мы рассматриваем более подробно все данные, касающиеся именно этих 286 пациентов, включая объем хирургического вмешательства, результаты патоморфологического и, особенно иммуногистохимического исследования опухоли (по материалу трепан-биопсии) и операционного препарата, определение биологического подтипа заболевания и другие признаки, влияющие на частоту местных рецидивов и показатели выживаемости больных. Второй раздел основан на ретроспективном анализе ранее проведенных в отделении клинических испытаниях, в том числе в рамках многоцентровых и международных протоколов. При этом в анализ включались только те пациенты, которые проходили обследование и лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. По сути дела в работе рассматривается только два клинических испытания, начатых 8-10 лет назад. Прежде всего речь идет об изучении эффективности неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у постменопаузальных женщин с ER-положительным местно-распространенным РМЖ. Второе испытание касалось пациентов с местно-распространенным HER2-позитивным РМЖ. Почему потребовался ретроспективный анализ этих рандомезированных перспективных исследований, результаты которых давно опубликованы? Дело в том, что в этих исследованиях, как и в подобных других испытаниях неоадъювантной ставились сначала узкие задачи: оценка частоты и величины клинического ответа, степени патоморфологических ответов и показателей перехода неоперабельных опухолей в операбельные. Все указанные задачи остаются актуальными и в наше время. Но нас интересуют отдаленные последствия неоадъюванного лечения, сравнивая эффективность различных видов и режимов терапии. Успехи молекулярной генетики и широкое внедрение иммуногистохимических исследований опухоли позволяют определить биологический подтип РМЖ при анализе «ретроспективного материала». Анализ непосредственных и отдаленных результатов неоадъювантной терапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ позволяет определить наиболее адекватные и эффективные виды лечения этих опухолей. В работе использована информация о пациентах , полученная из базы данных на более чем 5000 больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в период с 2000 года по 2012 год. В основу работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные. База данных содержит следующую информацию: 1) возраст пациента на момент начала хирургического лечения или неоадъювантной терапии. 2) результаты диагностических методов исследования (маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, пункционная биопсия, трепан-биопсия); 3) вид неоадъювантного системного лечения; 4) эффект неоадъювантного системного лечения по данным маммографии и ультразвукового исследования, оцененный по критериям RECIST 1.1 (частичный регресс, полный регресс, стабилизация, прогрессирование); 5) объем хирургического лечения; 6) гистологическое исследование операционного материала; 7) стадия заболевания согласно клиническим рекомендациям ESMO (2012г.); 8) степень гистологической злокачественности опухоли (G); 9) уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR), HER2, Ki67 (если определялись); 10) вид адъювантного лечения; 11) статус больного на протяжении 5, 10-летнего периода наблюдения (жив, умер, причина смерти, дата местно-регионарного рецидива, дата появления отдаленных метастазов и их локализация. Рис.1 ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Пациент с подозрением на РМЖ Обследование пациента: маммография, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенография грудной клетки. При необходимости уточняющие методы обследования ( КТ, МРТ) Обследование пациенток включающее в себя: Рентген маммографию, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенографию брюшной полости. При необходимости уточняющие методы обследования ( КТ, МРТ) Трепан биопсия опухоли Верификация диагноза с определением гистологического типа опухоли, степени злокачественности (G), статуса экспрессии HER2, рецепторов эстрогенов, прогестерона и Ki-67. Стадирование по сTNM Пациенты подлежащие неоадъювантной системной терапии. (IIB-IIIB) T2N1M0, T люб.N2M0, T3 N0-1 M0, T4 N0-2 M0. Пациенты с отдаленными метастазами(M1) T-любое N-любоеM1 Пациенты подлежащие хирургическому лечению(I-IIA) T1-2 N0-1 Исключение из исследования (включение в другие протоколы) Пациенты включённые в исследование ( n-286) Гормонотера-пия ( Тамоксифен или ингибиторы ароматазы) Другие схемы ПХТ (CMF) ПХТ + анти HER2 терапия (трастузумаб, лапатиниб,) ПХТ с антрациклин содержащими препаратами (эпирубицин, доксорубицин) ПХТ с таксан содержащи-ми препаратами (паклитаксел, таксотер) Стабилизация опухоли Полный клинический ответ опухоли Частичный ответ опухоли Органосохраняющая операция с подмышечной лимфодисекцией (n-86). Радикальная мастэктомия + подмышечная лимфодисекция (n-200). Патоморфологическая оценка степени регресса опухоли по Miller-Paine и повторное определение гистологического типа, G, ER, PR, HER2, Ki67. Лучевая терапия с последующим адъювантным системным лечением. Из базы данных НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова отобраны 286 больных с местно-распространённым (Т2-4N0-3M0) РМЖ получавшие неоадъювантную лекарственную терапию, с последующим выполнением хирургического этапа лечения (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция). Непосредственным материалом исследования были истории болезни, амбулаторные карты, протоколы операций, данные телефонного опроса, информация, собранная в клинических отчетах, карт патоморфологического и иммуно-гистохимического исследований. Критерии включения: Гистологически подтвержденный РМЖ с IIB-IIIB стадиями . Отсутствие отдаленных метастазов (M1), подтвержденное дополнительными методами исследований (УЗИ, радиоизотопные исследования (сканирование скелета), компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансная томография у части больных). Не менее одного измеряемого очага по категориям RECIST 1.1. Фракция выброса левого желудочка ≥ 60%. Нормальные гематологические и биохимические показатели крови. Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению. Письменное согласие пациента. Критерии исключения: Наличие отдаленных метастазов (М1). Билатеральный РМЖ. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, включая заболевания сердца по классификации NYHA класс ≥II. Беременность и лактация. Синхронные и метахронные злокачественные опухоли других локализаций в анамнезе. Недавнее использование исследуемых препаратов. Период включения в: исследование январь 2000- декабрь 2012г. Возраст больных включенных в группу исследования колебался от 23 лет до 81года, средний возраст пациенток составлял 47 лет. Самая многочисленная группа женщин, 151 (52,8%), принадлежала к возрастному интервалу от 51 года и старше, в группу больных от 41 до 50 лет вошли 92(32,2%) женщины и в группу от 20 до 40 лет вошли 43 женщины (15,0%). ( рис 2). Рис. 2 Распределение пациентов по возрасту. Как указано в дизайне исследования (рис 1) всем пациентам до начала лечения проведена трепан биопсия опухоли молочной железы. Исследование производят под местной анестезией 0,5% раствором новокаина или лидокаина. С помощью специального биопсийного пистолета (система Bard-Magnum) эта процедура позволяет осуществить забор образцом тканей молочной железы достаточные для последующего патоморфологического исследования. Метод применяется для биопсии опухолей молочной железы с использованием стереотаксических адаптеров для фиксации к системным установкам(УЗИ, КТ, МРТ) и при работе вручную (рис 3). Рис 3. Биопсийный пистолет для выполнения трепан биопсии. После гистологической верификации диагноза больные проходили комплексное обследование включающее в себя: маммографию, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенографию грудной клетки, остеосцинтиграфию, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза. При неясных заключениях УЗИ и маммографии выполняли магнитно резонансная томография (МРТ) молочных желез. Пациенты были разделены на группы в зависимости от клинической стадии (сTNM) заболевания, до проведения неоадъювантной системной терапии (табл. 1). Табл. 1. Распределение пациентов по сTNM до начала неоадъювантной системной терапии. Стадии до операции по cTNM Количество пациентов n (%). T2N1 62 (21,7%) T3N0 14 (4,9%) T1N2 5 (1,7%) T2N2 44 (15,4%) T3N1 50 (17,5%) T3N2 30 (10,5%) T4N0 12 (4,2%) T4N1 34 (11,9%) T4N2 5 (10,5%) TлюбаяN3 5 (1,7%) Всего 286 (100,0%) При патоморфологическом исследовании определялись следующие параметры: Гистологический тип рака – инвазивный протоковый, дольковый и другие особые (формы); Степень инвазии опухоли (инвазивный рак, инвазивный рак с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки, мышц или других анатомических структур ); Размер опухоли (в наибольшем измерении); Характер роста опухоли (отграниченный или инфильтрирующий); Оценка степени злокачественности (G) опухоли по Bloom и Richardson в модификации Elston-Ellis (I степень злокачественности – низкая, с суммарным количеством баллов от 3 до 5 баллов; II степень злокачественности – промежуточная – умеренная, степень соответственно 6-7 баллов; III степень злокачественности – высокая, 8-9 баллов); Количество пораженных метастазами лимфатических узлов/ количество удаленных лимфоузлов. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR). Для оценки результатов экспрессии ER и PR использовалась (Allred Score) балльная шкала, в которой учитывается не только процент окрашенных клеток, но и степень выраженности экспрессии антигена (0-2 балла - негативный результат; 3-5 балла позитивный результат; 6-8 баллов – высокая экспрессия). Для оценки экспрессии HER2 использовали градации: 0- отсутствие окрашивания; 1+ - слабое окрашивание мембраны опухолевых клеток; 2+ - средняя интенсивность окрашивания более 10% опухолевых клеток; 3+ - сильная степень окрашивания более 30% опухолевых клеток. Опухоль, оцениваемую как 0 или 1+ считали HER-2- отрицательной, а 2+ -потенциально положительный, 3+ - положительной по HER2/neu. При окрашивании (2+) препарат опухоли направлялся на FISH-тест для определения амплификации гена и HER2-позитивности. ER и\или PR позитивные опухоли выявлены у 124 пациентов (43,4%), рецептор-негативные опухоли оказались у 162 пациентов (56,6%). На основании ИГХ, степени злокачественности опухоли (G) пациенты были распределены на биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения (рис 4). Рис. 4 Биологические подтипы РМЖ по данным имммуногистохимического исследования трепан биопсии (до неоадъювантного системного лечения) Обращает на себя внимание относительно не большой удельный вес люминальных опухолей (49,9%), а люминальный А всего 19,9%. Преобладали опухоли с самым прогностически не благоприятным трижды-негативным РМЖ (41,3%). В значительной мере это связано с преобладанием IIIB стадии у женщин моложе 50 лет (47,2%). Средний возраст включённых в исследование пациентов равняется 47 годам. Известно, что в молодом возрасте реже встречаются гормонозависимые (ER/PR+) опухоли. В таблице 1 представлена частота местного рецидива при различных биологических подтипах РМЖ в зависимости от объема операции. Хотя достоверных отличий не наблюдается из-за разного числа пациентов в разных подгруппах, всё же просматривается некоторая тенденция и более высокая частота рецидивов у пациентов с HER2–позитивным и трижды негативным подтипами, подвергшихся органосохраняющему лечению (18.2% и 12% соответственно). Учитывая биологический подтип РМЖ пациентам назначалась неоадъювантная системная терапия. В зависимости от вида неоадъювантной системной терапии больные распределены следующим образом: полихимиотерапия (ПХТ) включающая антрациклины у-136 пациентов (47,6%); ПХТ включающая таксаны у 83 пациентов (29,0%); ПХТ плюс таргетная терапия у 16 пациентов (5,6%); другие схемы ПХТ у 11 пациентов (3,8%); Гормонотерапия у 40 пациентов (14,0%) (рис 5). Рис. 5 Неоадъювантное системное лечение Количество предоперационных циклов системного лечения составляло не менее 4х с интервалом 21 день, минимальный срок неоадъювантной гормонотерапии составлял 3 месяца. Был изучен характер клинического ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию по градации RECIST 1.1 (2009). Критерии оценки эффективности лечения по шкале RECIST 1.1: 1. Оценка измеряемых очагов поражения: полный ответ - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель; частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более; прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов; стабилизация - нет уменьшения, или увеличение на более чем 20 %. 2. Оценка неизмеряемых очагов поражения: полный ответ - исчезновение всех не измеряемых очагов поражения; частичный ответ, нет полного регресса, нет прогрессирования - персистенция одного или более не измеряемых очагов поражения; • прогрессирование - появление одного или более новых очагов поражения или явное прогрессирование существующих неизмеряемых очагов поражения. По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии, таргетной терапии или гормонотерапии). При патоморфологическом исследовании операционного материала оценивалось: 1) расстояние от края остаточной (резидуальной) опухоли до хирургического края препарата. 2) патоморфологический макро и микроскопический ответ опухоли на неоадъювантное лечение. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применялась классификация Miller и Рауnе, согласно которой выделяют пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза, и отдельно оценивается состояние региональных лимфатических узлов. После окончания неоадъювантной системной терапии пациентам выполнялся хирургический этап лечения, который заключался в выполнении радикальной мастэктомии по Patety-Dyson или органосохраняющей(по типу сегментарной резекции) операции с подмышечной лимфоаденэктомией. В исследование включено 86 пациентов с местно-распространённым РМЖ и последующим выполнением органосохраняющей операции после неоадъювантной системной терапии. Включено в исследование 200 пациентов с местно-распространённым РМЖ с выполнением радикальной мастэктомии после неоадъювантной системной терапии. Все пациенты после мастэктомии получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над -подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр. Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ. Всем больным после органосохраняющих операций рекомендовалась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (сумарная доза 50 гр) и зоны регионального метастазирования(до 40 гр). После хирургического этапа больным рекомендовалась адъювантная системная терапия с учетом патоморфологического заключения, степени ответа по Miller и Рауnе, гистологического типа опухоли, степени злокачественности (G), уровня экспресии ER, PR, HER2 и повторного ИГХ исследования. В 136 (47,6%) случаях проводилась послеоперационная ПХТ включающая антрациклины, у 44(15,4%) пациентов проведена адъювантная ПХТ включающая таксаны, 32(11,2%) пациента получали ПХТ в комбинации с таргетными препаратами, в 15 (5,2%) случаях назначались прочие схемы ПХТ и в 59 (20,6%) пациентов получали гормонотерапию У 141 пациента с ER + и/или PR+ опухолями молочной железы с рекомендовалась адъювантная гормонотерапия от 2 до 5 лет. Все пациенты получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над -подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр. Лучевая терапия назначалась не более чем 45 суток после операции. Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ. Всем больным проводилась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (при органосохраняющем варианте лечения) и зоны регионального метастазирования. У 279 пациентов (97,6%) проведена послеоперационная лучевая терапия, у 7 пациентов (2,4%) не проводилась. Вторая (рандомизированная) часть исследования. В ряде рандомизированных исследований (Р024, IMPACT, PROACT) проводилось прямое сравнение эффективности тамоксифена и различных ингибиторов ароматазы. Важным критерием оценки во всех исследованиях являлась частота, с которой удавалось выполнять органосохраняющие операции. Рецепторы стероидных гормонов в опухоли (ЭР и/или ПР) - мишень для эндокринотерапии. Предоперационная химиотерапия может оказаться менее эффективной у постменопаузальных больных при наличии ЭР и/или ПР. По крайней мере, это утверждение справедливо для доксорубицин- или таксан-содержаших схем. Частота полных патоморфологических регрессов (pCR) после проведения неоадьювантной химиотерапии значительно выше среди больных с ЭР негативными, ПР-негативными опухолями, нежели среди больных с опухолями, характеризующимися экспрессией (даже очень низкой) рецепторов стероидных гормонов . В исследовании ECTO - I полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) после неоадьювантной химиотерапии наблюдался у 42% больных с ЭР-негативными опухолями по сравнению с 12% в группе ЭР-позитивных больных. До проведения нашего проспективного рандомизированного исследования существовало очень мало (если таковые вообще были) прямых сравнений неоадьювантной эндокринотерапии и неоадьювантной первичной химиотерапии у больных гормоночувствительным РМЖ. На ASCO 2004 (NewOrleans, USA) было признано, что это первое в мире прямое рандомизированное исследование, сравнивающее неоадъювантную эндокрино-терапию с химиотерапией. Режим наблюдения: в последствии пациенты регулярно пригашались на контрольные осмотры и профилактические обследования. Минимальный срок наблюдения при раке молочной железы составляет 5 лет. Осмотр онколога проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. Маммография второй молочной железы и оперированной молочной железы в случае органосохраняющего лечения выполнялась один раз в год. УЗИ послеоперационного рубца, второй молочной железы, всех групп региональных лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. Рентгенография в двух проекциях или КТ органов грудной клетки проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. Сцинтиграфия костей скелета проводится после окончания лечения, через 1,5 и 3 года, далее по показаниям. Многие пациенты из исследуемой группы наблюдались в онкологических учреждениях по месту жительства. В связи с этим обстоятельством был произведен телефонный опрос пациентов в амбулаторных картах которых отсутствовала информация о состоянии пациента более чем 6 месяцев и при необходимости уточнений больные приглашались на осмотр и обследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Методы статистической обработки. Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. Для статистической обработки данных использовались пакеты статистических программ STATISTICA v 6.1 и NCSS 2007 v.07.1.5 и табличный процессор Excel. Использовался анализ таблиц сопряженности с помощью статистик хи-квадрат Пирсона, хи-квадрат максимального правдоподобия и точного критерия Фишера. При анализе выживания определялись показатели общей и безрецидивной выживаемости, которые в каждом исследовании рассчитывались по методу Каплана-Мейера (Kaplan – Meyer). При сравнении выживаемости в 2-х группах использовались лог-ранговый критерий, критерий Кокса-Ментеля и критерий Вилкоксона-Пето.

Похожие:

	«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...		«Клинико-морфологические особенности лечения операбельного рака молочной... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...
	«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации		Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием...
	Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...		Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...
	Травмы груди могут привести к развитию рака молочной железы Именно такие грубые физические воздействия провидят к развитию онкологической патологии, особенно в тех случаях, когда на лицо осложненное...		Дипломная работа Современное состояние конъюнктивальной микрофлоры пациентов до и после хирургического лечения катаракты
	R14100210 Способ получения антитела, специфически связывающего домен... Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии и медицине и может быть использовано для создания растений – суперпродуцентов...		Особенности клиники и подходов к лечению тревожно-депрессивных расстройств... Работа выполнена в гоу впо «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению...
	Ультразвуковая микродопплерография и биоимпедансометрия в оценке... Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический...		Лечения раковых опухолей жкт, легких, головного мозга, печени, гортани,... Библиотечка Международной газеты-целительницы «Бабушка (Рецепты от 100 бед)». Зарегистрирована Государственным комитетом телевидения...
	В. А. Солодкий Лечение рака предстательной железы Анамнез заболевания и физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование		Роль патологии сосков молочной железы в развитии маститов у коров при машинном доении
	Методические указания по самостоятельной аудиторной/внеаудиторной... Тема: Пневмонии атипичные, этиология, особенности клинического течения, особенности лечения		О здоровье и об устранении главной причины болезней глава 1 Это дает возможность лучше понять механизм воздействия радиации на здоровье человека, определить правильную стратегию лечения облучённых,...