ФГБОУ ВО
«Ставропольский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра иммунологии с курсом ДПО
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
к лекционному материалу
для студентов 3 курса, специальность 31.05.03. Стоматология
Учебная дисциплина: Иммунология, клиническая иммунология
Раздел 3. Болезни иммунной системы
Тема № 17.Анафилаксия
Лекция № 10. «Неотложная помощь при острых аллергических заболеваниях»
Обсуждена на заседании кафедры
« 23» января 2018
Протокол № 9
г. Ставрополь, 2018 г
1.Цель:
Систематизировать знания учащегося и дать алгоритм действия при возникновении ургентного состояния
Научить различать клинические проявления анафилаксии, бронхообструктивного синдрома, ангиоотека
Ввести понятие «премедикация», разобрать схемы премедикации перед хирургическими вмешательствами и рентгеноконтрастными исследованиями.
Разобрать алгоритмы терапии неотложных состояний в аллергологии, встречающихся в практике врача педиатра и амбулаторного детского хирурга.
2.Формируемые компетенции: ОПК-9, ПК-5,ПК-8
ОПК-9. Способность к оценке морфо-функциональных, физиологических состояний и патологических процессов в организме человека для решения профессиональных задач ПК-5 Готовность к сбору и анализу жалоб пациента, данных его анамнеза, результатов осмотра, лабораторных, инструментальных патолого-анатомических и иных исследований в целях распознавания состояния или установления факта наличия или отсутствия заболевания
ПК-8. Способность к определению тактики ведения пациентов с различными нозологическими формами.
3.Учебные вопросы:
1.Анафилактический шок.
2.Отек Квинке.
3.Крапивница, аллергодерматозы.
4.Бронхиальная астма.
4.Краткое содержание:
Неотложное состояние – под этим термином понимают патологический процесс, угрожающий здоровью или жизни пациента, возникающий внезапно и требующий экстренной помощи. Неотложные состояния могут быть связаны с терапией или быть фоновым процессом, обострившимся на фоне действий медицинского персонала. Примером служит лекарственная аллергия после введения препарата, показанного при данной нозологии и назначенного врачом непосредственно.
Второй вариант – независимо развивающиеся состояния (инсульт, произошедший в период терапии, патогенетически не связанный с лечением кариеса).
N.B.! Неотложные состояния могут быть этиологически и патогенетически не связаны с действиями врача, но развиваться в период терапии. Применительно к аллергическим болезням, примером может служить сезонное обострение бронхиальной астмы, усугубившееся стрессом и введением местных анестетиков.
Причины экстренности - Нарушение функции жизненно важных систем ведет к потере витальных функций организма. Существуют 3 главные системы, без функционирования которых, организм живет считанные минуты: ССС - сердечно-сосудистая система, Дыхательная система, ЦНС - головной мозг (древние центры продолговатого мозга). Все остальные системы являются менее значимыми, задачи сохранения или контроля их функций на первичном этапе не стоит, поэтому терапия направлена на вышеназванные 3 системы.
Английская мнемоническая аббревиатура - «ABC» расшифровывается
Air - поддержание проходимости воздухоносных путей
Breath - Поддержание функции внешнего дыхания
Cor - Поддержание функции сердечно – сосудистой системы
Если попытаться разделить неотложные состояния относительно вероятности их развития с учетом клиники то получится что НС существует несколько ыероятных сценариев развития ургентных состояний.
Классификация неотложных состояний (НС)
НС у практически здоровых людей (идиосинкразия, анафилактический шок, крапивница)
НС, как проявления имеющейся аллергической патологии (астма, хр. Крапивница, наследственный отек)
НС при имеющихся хронических болезнях – гипертоническая болезнь, ИБС и пр.
Главным неотложным состоянием в аллергологии является анафилактический шок. В патогенезе анафилаксии лежит массивный выброс гистамина из тучных клеток, с последующим сосудистым коллапсом и нарушением функции органов в результате гипотонии. Цитокин запускающий процесс – IgE в комплексе с 2 или более Fcε рецептором II типа.
Доказано, что у лиц, имеющих в сыворотке высокийIgE, вероятность развития анафилаксии больше. Аналогично, на фоне неблагоприятного коморбидного фона все аллергологические неотложные состояния протекают наиболее неблагоприятно.
Нозологические формы, рассмотренные в данном выступлении включают в себя:
Крапивницу и ангиоотек
Наследственный ангиоотек
Приступ бронхиальной обструкции
Анафилактический шок.
Другие формы лекарственной аллергии, контактных дерматитов являются менее ургентными, не вызывают нарушения витальных функций и в реальной практике врача интерниста встречаются редко. Поэтому необходимо доверить терапию данных состояний врачу интернисту.
Основные принципы терапии остаются неизменными при всех неотложных состояниях. Принципиальную важность имеет скорость оказания помощи. Именно это снижает смертность, остальные факторы имеют вторичное значение.
Во всех случаях ургентности необходим контроль над витальными функциями (ЧСС, ЧДД, АД)
Синдромальный подход к терапии – поддержание жизненно важных функций по практически одинаковым принципам при разных нозологиях.
Крапивница и ангиоотек
К. - характеризуется развитием волдырей и\или ангиоотеков. Состояния когда уртикарии являются симптомами др заболевания, наследственный ангионевротический отек (НАО), анафилаксия к крапивнице не относятся.
Главный медиатор при аллергическомангиоотеке и крапивнице - гистамин!
Основные клинические признаки, отличающие крапивницу от других зудящих дерматозов и наследственного АО.
Внезапное начало (мин - часы) – на одном месте уртикарий находится менее суток
Зудящая волдырная сыпь – зуд из за выхода гистамина в сосочковый слой кожи
Летучая сыпь – неглубокая сыпь без сосудистого тромбоза и васкулита
Проходит быстро в теч 24-48 часов без пигментации
Возможно развитие ангиоотека –
N.B.! наличие уртикарной зудящей сыпи с ангиоотеком и наоборот, практически исключает диагноз наследственного АО, и определяет аллергический характер АО и соответственно тактику терапии.
Ангиоотекаллергический, клинические признаки
Быстрота - возникает быстро, может купироватьсяв течение 24-72 часов, по крайней мере есть быстрый ответ на терапию ГКС, антигистамиными, адреналином.
Сыпь – уртикарная сыпь – сочетание с крапивницей, т.к имеются общий патогнезIgE – опосредованной реакции
Зуд – характерен для гистамина и нехарактерен для брадикининовых отеков.
Гиперемия – краснота, воспаление более характерны для гистаминовых отеков.
Возможен атопический анамнез - наличие пресинтезированногоIgE, большого количества эозинофилов и тучных клеток.
Принципы терапии -
Немедленное прекращение введения аллергена – при всех алергических болезнях
Оценка состояния – возможность анафилаксии! – крапивница нередко предшествует более тяжелому анафилактическому шоку.
Адреналин – самый сильный вазопрессор, при аллергии на местный анестетик, учитывая введенииеэтиологически значимого препарата и развивающийся отек дыхательных путей можно - обколоть место инъекции р-ром адреналина по 0,01 в 3-4 точки
При явлениях изолированной сыпи – ГКС + антигистаминные
При отеке языка, верхних дыхательных путей также показан адреналин/эпинефрин
Дозы и препараты
В место инъекции - -максимально до 0.1 мл р-раэпинефрина 0.1% - 4-6 точек по 0,01 мл
Вторым этапом обычно вводят ГКС Взрослым - преднизолон в\в или внутримышечно 90-120 мг или дексаметазон 8-32 мг.
Дети преднизолон 30-60 мг – примерно 1-2 мг/кг на одно введение (или дексаметазон 4-8 мг).
Введение антигистаминных обосновано при зудящих дерматозах. К сожалению, нет инъекционных форм антигистаминных 2 поколения, поэтому важно помнить о способности седативных препаратов поколения 1 снижать артериальное давление, увеличивать вязкость мокроты и подавлять дыхательный центр в особенности в сочетании с наркозом.
N. B.! – сохранная гемодинамика
Взрослые дозы на одно введение - Хлорпирамин 20мг /1 мл(супрастин) 2 мл или Клемастин 1мг/1 мл (тавегил) – 2 мл
Антигистаминные препараты детям разрешены с раннего возраста
Дети дошкольники и подростки - Хлорпирамин 20мг /1 мл(супрастин) 0,5 - 1 мл мл или Клемастин 1мг/1 мл (тавегил) – 0.3 – 0.5 мл
Контроль гемодинамики проводится на всех этапах помощи. Целесообразно проводить несколько измерений АД и не снимать манжеты во время оказания терапии пациенту.
Противопоказания для введения антигистаминных препаратов –
повышенная чувствительность к компонентам препарата – предшествующие реакции на введение лекарственного средства;
острый приступ бронхиальной астмы – повышение вязкости мокроты и угнетение дыхательного центра;
новорожденные дети (доношенные и недоношенные);
беременность – возможный тератогенный эффект в первых 2 триместрах;
период лактации – нет данных о безопасности, проникают вгрудное молоко, риск и польза должны соотносится индивидуально.
Пожилые, истощенные больные: применение препарата хлорпирамин (Супрастин®) требует особой осторожности, т.к. у этих больных антигистаминные препараты чаще вызывают побочные эффекты (головокружение, сонливость).
Рекомендовано вызвать СП или при невозможности наблюдать пациента не менее 1 часа. Дальнейшие рекомендации в случае быстрого купирования симптомов
Продолжить прием антигистаминных peros в течение 2 недель, например дезлоратадин 5 мг, левоцетиризин 5 мг, эбастин 10 мг.
Показания к госпитализации служат развитие или РИСК развития серьезных угрожающих жизни осложнений: асфиксия – отек языка, отек верхних дыхательных путей, острый живот – маска анафилаксии и НАО. Либо это отсутствие ответа от амбулаторного лечения.
Профилактика аллергических и псевдоаллергических (связанных с гистаминолиберацией осложнений):
Тщательный сбор анамнеза
Избегать плановых вмешательств в период обострения\цветения
Проведение премедикации
Всегда следует помнить о риске анафилаксии у пациента с крапивницей!!!
контроль гемодинамических показателей (АД, ЧД, ЧСС) на всех этапах оказания помощи.
Понятие «премедикации» введено для обозначения профлактически вводимых препаратов, для снижения рисков нежелательных реакций.
Экстреннаяпремедикация при аллергических болезнях - За 30 мин парентерально
Преднизолон в\в или в\м 30-60 мг
Хлорпирамин 20 мг или
Клемистин 1 мг в\м
Дозы корригируются с учетом возраста, веса и состояния больного.
Плановаяпримедикация проводится за 2 -3 сут от вмешательства. Начинают прием антигистаминных препаратов II peros (дезлоратадин 5 мг, левоцетиризин 5 мг, эбастин 10 мг). Приведены дозы для взрослых.
Наследственный ангиоотек (НАО, МКБ -10 - D 84.1)
Основной медиатор - брадикинин, ГКС и антигистаминные бесполезны!
Классифицируют НАО
АО, обусловленный высвобождением брадикинина:
АО, связанные с нарушением в системе комплемента
врождённый̆ дефект АПФ,
идиопатические.
Признаки НАО:
Развивается медленно на фоне травмы, боли - нет стремительности, нарастает бледный плотный отек за часы,
Без сыпи, бронхоспазма, зуда – изолированный ангиоотек, бозмодно с болью, без других проявлений. Особенно важна сыпь. Уртикарии признак аллергиического АО.
Часто отек гортани – возникает в месте провокации - для стоматолога, для терапевта, хирурга – дыхательные пути.
Часто боли в животе – отек брыжейки и стенки кишечника. Возможна госпитализация с подозрением на аппендицит
Часто наследственность и ранние рецидивы – важность сбора анамнеза.
Нет ответа на ГКС – безусловно при любом отеке начинают терапию с адреналина и ГКС, т.к НАО встречается гораздо реже. Отсутствие эффекта требует исключения альтернативных диагнозов.
Проведение хирургических вмешательств у больных с НАО. Перед вмешательствами, перед проведением инвазивных методов обследования или экстракцией зубов больному показанапремедикация. Существует ряд схем премедикации. При тяжелых и частых жизнеугрожающих рецидивах следует выбирать схемы с рекомбинантным ингибитором С1 комплимента.
Схема 1 За 2 сут до после: транексамовая кислота 1 г 4 р/сут (троксаминат, транексам 250)
При вмешательстве - в\в 10 - 15 мг/кг - транексам 50мг/1 – 5 мл
Схема 2 - аминокапроновая кислота внутрь по 4 г 4 р/сут (р-р для инфузий аминокапроновой к- ты 50мг/1 – 100, 250, 500 мл)
Схема 3 при развитии или высоком риске НАО головы и шеи абдоминальном синдроме.
вводят 250-300 мл нативной плазмы, + эпсилон-аминокапроновую кислоту 10-15 г/сут или 500 ЕД С1 – ингибитора комплимента (беринерт)
Неотложная помощь при астме и БОС
Астма - гетерогенное заболевание, обычно есть аллергия на вдыхаемые аллергены, но возможны приступы БОС без предшествующего анамнеза. Часто пациенты не знают о своем диагнозе, принимая приступ обструкции за вирусные инфекции. У молодых взрослых и детей до 70% - атопическое заболевание, которое характеризуется обратимой бронхиальной обструкцией и обычно неплохо отвечает на терапию бронхолитиками короткого действия (сальбутамол, фенотерол).
Обострение БА. Эпизод ухудшения состояния, сопровождающийся усилением симптомов:
малопродуктивным кашлем, одышкой, чувством стеснения в груди, сухими хрипами, снижением легочной функции, риски тяжелого приступа, вероятной смерти от удушья.
Признаки неблагоприятного исхода перечислены в международном руководстве GINA
Ранее лечение в реанимации + ИВЛ и интубация – понятие «легкая» астма относится к количеству симптомов за длительный период, тяжесть приступа может быть даже больше за счет отсутствия постоянной терапии. Статистически от астмы погибают люди с очень тяжелым и легким течением.
Астма с терапией оральными ГКС – признак заболевания с плохим ответом на терапию «трудная» астма или астма с тяжелой поливалентной сенсибилизацией.
Нерегулярный прием ГКС - недисциплинированный больной может не сообщить о тяжести своего состояния и пропускать назначения во время неотложного состояния
использование сальбутамола более 1 ДАИ /мес (200 доз/мес) – насыщение рецепторов бетта - блокаторами, прогнозирует низкий ответ на сальбутамол и говорит о неконтролируемом течение болезни.
Психиатрическое заболевание + БА – неадекватное восприятие действительности. Недооценка или переоценка симптомов.
Пищевая аллергия + БА – говорит о перекрестнойсенисбилизации, обычно у таких пациентов высокий уровень IgE – это дополнительный довод за возможную анафилаксию
Анамнез при БА. Сбор простого анамнеза позволяет за 2-3 мин оценить риски обострения
Примерная схема - необходимо выяснить Время ответа на терапию и длительность предыдущих обострений, Количество симптомов и ежедневных ингаляций сальбутамола необходимых для их купирования. Выясняется объем базисной терапии для понимания степени тяжести заболевания.
Алгоритм действий при БА –
первый этапопределилить является нарушение внешнего дыхания - бронхиальной обструкцией (астмой, ХОБЛ), возможны варианты – паническая атака, аспирация инородным телом, наследственный или приобретенный ангиоотек гортани.
Если подтверждена астма - выясняется есть факторы летальности и определяется тяжесть приступа.
Приступ БА принципиально делить на легкий и тяжелый. Легкий приступ, возможно купировать амбулаторно и с рекомендациями отпустить пациента под наблюдение амбулаторного врача.
Признаками легкого приступа являются:
Свободная поза – больной говорит, ходит по палате, не стеснен в движениях.
Нет страха/беспокойства – удушье традиционно вызывает страх смерти. Появление подобной симптоматики – признак тяжести приступа.
Одышка незначительная (до 30) – для взрослых, для детей + 15-30% от возрастной нормы.
Пульс 100-120 в мин - для взрослых, для детей + 15-30% от возрастной нормы.
Нет участия вспомогательных мышц
Сатурация более 90-95% - определяется пульсоксиметром, клинически возможна незначительная бледность без цианоза.
ПСВ ≥ 50%, определяется с помощью пульсоксиметра. Клинически аускультативно жесткое дыхание, соотношение вдох/выдох – 1/3-4
Клинические признаки тяжелого приступа:
Ортопноэ – вынужденная поза с упором рукам в колени.
Беспокоен, страх - удушье традиционно вызывает страх смерти
Тахипноэ ≥30, 15или более 30-50 % от возрастной нормы
Участие вспомогательных мышц при дыхании
ЧСС ≥ 120 и ПСВ ≤ 50%
Сатурация ≤ 90%. Цианоз носогубного треугольника, переходящий в акроцианоз и тотальный цианоз при очень тяжелом БОС.
Начальная терапия при легком и тяжелом приступе не отличается. Легкий купируется быстро до приезда СП на ингаляционной терапии. Тяжелый, как правило, требует госпитализации.
Терапия при легком приступе астмы
Первый этап терапии – введение короткодействующих бетта – агонистов - Сальбутамол ДАИ по 4 дозы (мах 10) через спейсер каждые 20 мин в течение часа, при неэффективности возможен переход на небулайзерную терапию комбинированным препаратом фенотерола + ипратропия бромид (беродуал) 25-50 кап.
Второй этап – введение ГКС. Возможно начать с парентерального введения перед исследованием или малой операцией
- Взрослым - преднизолон в\в или внутримышечно 90-120 мг или дексаметазон 8-32 мг.
Дети преднизолон 30-60 мг – примерно 1-2 мг/кг на одно введение (или дексаметазон 4-8 мг). Далее при купировании приступа продолжить амбулаторно преднизолон (взрослые - 1 мг/кг (≤50) , дети 1-2 мг/кг (≤40)
Обеспечить профилактику гипоксии – доступ свежего воздуха и, по возможности ингаляции с O2, добиваясь целевой сатурации SO2 – 93-95% (дети 95-98%),
Средства неотложной помощи представлены дозированным аэрозольным ингалятором.
Техника ингаляции: дозированным аэрозольным ингалятором представлена на видео.
Если получен ответ в течение 1 часа, Нет симптомов, Дышит комнатным воздухом и SO2 ≥ 94%, а ПСВ более 60-80% - можно считать приступ купированным, далее рекомендовано вернуться к базисной терапии на 5- 7 сут увеличив дозу ГКС или принимая ГКС peros в течение 3-5 сут.
Терапия при тяжелом приступе астмы - МЫ ПРЕДЛАГАЕМ ТРАНСПОРТИРОВКУ ВСЕХ БОЛЬНЫХ В СТАЦИОНАР И РЕШЕНИЕ ВОПРОСА О ТАКТИКЕ ВРАЧОМ ИНТЕРНИСТОМ
На догоспитальном этапе купирование приступа не отличается от легкого - предпочтительно ингаляции с сальбутамолом/фенотеролом проводить через небулайзер
Обязательно ГКС системно - Преднизолон взрослые - 1 мг/кг (≤50) , дети 1-2 мг/кг (≤40)
Обязательно - ингаляции с O2 до SO2 – 93-95% (дети 95-98%)
Адреналин при угрозе или начале анафилаксии.
(рутинно эпинефрин, Эуфиллин, MgSO4 НЕ ПРИМЕНЯТЬ!)
Обращаем внимание, что антигистаминные противопоказаны при приступе БА (что указано в большинстве официальных инструкций к препаратам 1 поколения вводимым парентерально)
Показания к госпитализации при БА:
Отсутствие эффекта на проводимую терапию
Кислородозависимость
Факторы летальности в анамнезе
Низкая приверженность к терапии
АНАФИЛАКСИЯ – быстрая системная реакция в основе которой снижение артериального давления. Клинические симптоАнафилаксиявероятна, если после введения лекарственного препарата наблюдается:
Снижение АД менее 90 мм. рт. ст или ≤30%, коллапс, синкопе)
Респираторные с-мы(кашель, ↓ ПСВ, стридор, свистящие хрипы)
Гастроинтестинальные с-мы (боли в животе, рвота)
ангиоотек или крапивница
Различают следующие клинические варианты анафилаксии
Типичный вариант – гемодинамические нарушения часто сочетаются с поражением кожи и слизистых (крапивница, ангиоотек), бронхоспазм.
Гемодинамический вариант – на первый план выступают гемодинамические нарушения.
Асфиксический вариант - пеобладают дыхательные нарушения
Абдоминальный вариант - выраженная картина острого живота
Церебральный вариант - нарушения мозгового кровообращения, очаговость, боли в голове, коллапс, кома
Факторы риска – повышают вероятность развития анафилаксии у пациента.
Астма и респираторные болезни
Ринит и экзема
Кардиоваскулярные болезни
Мастоцитоз (нарушение в системе тучных клеток)
Психиатрические болезни и депрессия
Препараты, ухудшающие течение анафилаксии это Алкоголь, Снотворные, Антидепрессанты, нейролептики, β– блокаторы, ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента)
Ко – факторы анафилаксии: Физическая нагрузка, Острые заболевания, Стресс и боль, Менструация, нарушение ритма жизни.
К неспецифической профилактике анафилаксии относится тщательный сбор анамнеза и обследование у аллерголога, знание причинных аллергенов и контроль над хроническим заболеванием.
Наблюдение за пациентом в течение 30 мин после вмешательства
Наличие противошокового набора
Тщательное следование инструкции к препаратам
Премедикация для профилактики гистаминолиберации.
за 30 мин - преднизолон 30-60 мг/дексаметазон 4- 8 мг
+ клемастин 0.1%/хлорпирамин 0.2% 1- 2 мл
N.B.! премедикация особенно эффективна при неиммунологических механизмах
Алгоритм терапии при анафилаксии
Сначала необходимо прекратить поступление аллергена в организм.
Оценить состояние больного - (ССС, ЧД, кожа, сознание) и ВЫЗВАТЬ РЕАНИМАЦИОННУЮ БРИГАДУ.
При подтверждении диагноза анафилаксия - ввести адреналин
N.B.! - Препарат выбора при анафилаксии адреналин – эпинефрина гидрохлорид 1:1000
гормоны препараты - 2 ряда – ГКС не повышают выживаемость, действуют мягко и неспособны быстро стабилизировать артериальное давление.
Антигистаминные препараты показаны ПО СТРОГИМ ПОКАЗАНИЯМ при наличии стабильного АД в сочетании с краивницей. Причина отказа от антигистаминных - H1 – блокаторы снижают артериальное давление!!!
эпинефрина гидрохлорид 1:1000 (адреналин) вводжится - в середину передне-латеральной поверхности бедра, Доза взрослым (0,01 мл/кг, max– 0,5 мл), доза детям - дети – 1 млг/кг веса max– 0,3 мл
при незначительном эффекте – нестабильной гемодинамике повторяют введение каждые 5-15 минут.
Алгоритм терапии:
уложить больного на спину, Не сажать!! – опасность коллапса
приподнять нижние конечности,
повернуть его голову в сторону и выдвинуть нижнюю челюсть, освободить дыхательные пути (Если у больного есть зубные протезы, их необходимо удалить) .
убрать аллерген и начать введение протокола оказания помощи
ввести адреналин и ГКС
обеспечить подачу кислорода O2 - 6-8 л/мин
обеспечит венные доступ и начать введение капельно быстро - 1-2 литра 0,9% NaCl (5-10 мл/кг впервые 5-10 минут; дети– 10 мл/кг).
Будьте всегда готовы к проведению сердечно-легочной реанимации. Принципы СРЛ
Компрессия грудной клетки и вдохи – в соотношении 2/30, частота у нажатий у взрослых - 100-120 /мин, на глубину - на 5-6 см; детям – 100 /мин на 5 см (младенцам 4 см).
Мониторинг до приезда бригады СП - АД, пульс/ЧДД каждые 2- 3 минуты
конец.
5.Список рекомендуемой литературы
Хаитов, Р.М. Иммунология [Тескт]: учеб.для студ. вузов / Р.М. Хаитов. – 3-е изд., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 496 с. (100 экз.)
Иммунология [Электронный ресурс]: учебник / Р. М. Хаитов – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 496 с. http://www.studmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970438428.html
Ковальчук, Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Тескт]: учеб.для студ. вузов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 640 с. (100 экз.)
Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Электронный ресурс]: учебник / Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 640 с. http://www.studmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970422410.html
|
