Литература для студентов фармацевтических институтов т ехнология лекарственных форм в двух томах том

95 больших количеств вспомогательных веществ, назы­ваемых антиоксидантами (противоокислителями). Из­вестно множество антиоксидантов (АО) как природ­ного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно-способными веществами и вступают во взаимодей­ствие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В каче­стве АО предложены производные фенола, аромати­ческие амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения. По механизму действия АО делят на 3 группы. К первой группе относятся собственно АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свобод­ными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилокси-анизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кис­лота, токоферолы). Вторая группа представлена восстанавливающими АО, имеющими более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем на­ходящиеся в системе окисляющиеся соединения. Окислению последних предшествует окисление восста­новителя находящимся в системе кислородом (произ­водные кислоты сернистой, органические соединения серы, кислота аскорбиновая и др.). Третья группа— синергисты АО, собственное антиокислительное дей­ствие которых незначительно, однако они способству­ют усилению действия других АО, например, образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО (кислоты лимонная и винная, ЭДТА и др.). В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабили­заторов, обладающих синергическим эффектом. Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных пре­паратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил произ­водственного процесса, которые должны способство­вать максимальному снижению микробной контами­нации лекарственных препаратов. Консерванты явля- 96 ются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в про­цессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорга­низмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия. В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол-гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлоро­форм (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбииовая (0,1—0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопеи приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм. Металлоорганические соединения ртути обладают высокой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. Наиболее часто используют мертиолат (Merthiolatum, Thiomersal), натрие­вую соль этилтиосалицилата: COONa S — Hg — C2H5 Мертиолат представляет собой порошок кремового цвета, устойчив на воздухе, разлагается на свету, растворяется в 1 части воды и 8 частях этанола. Мертиолат применяется для консервирования глазных капель (0,005 %), глазных мазей (0,02 %), инъекцион­ных растворов (0,01 %), мазей (0,1 %). Мертиолат является эффективным консервантом, однако нередко вызывает аллергические реакции при продолжительном применении. Органические соединения многочисленны. К этой группе противомикробных стабилизаторов (консерван­ тов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла. 4—941 97 Из спиртов наиболее часто используются этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат. Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethyli-cus), являясь экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного расти­тельного сырья, в то же время выполняет роль кон­серванта. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10—12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол, поэтому, присут­ствуя в галеновых препаратах в количестве до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект. Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus ben-zylicus): СН2ОН Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50 % этанола. Спирт бензиловый в 0,9 % концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2 % — для консервирования 15 % раствора нембутала для инъек­ций, а также препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ. Эффективным консервантом является хлор­бутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum): CI СНз 1 ' 1 CI —С—С —ОН-V2H2O I I CI СНз Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало раст­ворим в воде (1 : 250), легко растворим в 90/0 эта­ноле, маслах жирных и вазелиновом, глицериг—" Хлорбутанолгидрат в 0,5 % концентрации примени для консервирования экстракционных препарат» соков свежих растений, органопрепаратов. За.рубеж 98 его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совме­стим со многими лекарственными веществами. Другую группу консервантов — органических со­единений представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее старым из них является фенол (Phe-nolum): U,25—0,5 % растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздража­ющим действием. Он нередко способствует аллерги­ческим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппо­зиториев. Наиболее часто из производных фенола использу­ется в качестве консерванта хлоркрезол (Clor-cresolum): он CI -О- ci Хлоркрезол представляет собой бесцветные кри­сталлы с характерным запахом. Растворим в 250 ча­стях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жир­ных. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отно­шении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяются для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекцион­ных растворов (0,1 %), мазей (0,1—0,2 %). Широкое распространение в фармацевтической тех­нологии как консерванты получили органические кислоты: бензойная и сорбиновая. Кислота бен­зойная (Acidum benzoicum): СООН представляет собой кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты 99 растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Кислота бензойная широко исполь­зуется как консервант. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахар­ного и лекарственного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения. Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорби новая (Acidum sorbicum): НС — СН II II СНз-СН СН-СООН Кислота сорбиновая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздража­ющим запахом и слабокислым вкусом. Она в концент­рации до 0,15 % растворима в воде, до 0,2 % — в мас­лах жирных и минеральных, хорошо растворима в этаноле. Помимо кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль. В настоящее время кислоту сорбиновую синтези­руют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии пиридина. Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в боль­ших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при значениях рН 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную актив­ность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др. Большой интерес представляет использование кис­лоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты и др.). Ее рекомендуют для консервирования кон­центрированных растворов натрия бромида, кальция 100 хлорида, микстуры Павлова. Растворы кислоты сорбиновой (0,2 %) являются эффективными консер­вантами мазей, особенно эмульсионного типа, и ли­ниментов промышленного производства. Сложные эфиры парагидроксибензоинои кисло­ты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевти­ческой промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в ГФ XI. Наибо­лее широко используют метиловый и пропиловый эфиры. Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты: СОО — СНз О Пропиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum): О COO — C3H5 Эфиры парагидроксибензоинои кислоты представ­ляют собой белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических раство­рителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому он чаще применяется в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значитель­ной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — 17 раз. Более сильное консервирующее дей­ствие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффек­тивна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2 % от массы мази или эмульсии. Парабены рекомендуют для консервирования глаз­ных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, гале­новых препаратов (сиропа сахарного), настоев и от­варов, концентрированных растворов, суспензий рент- 101 геноконтрастных, гормональных и противотуберкулез­ных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования мазей и их основ. Представителями солей четвертичных аммониевых соединений являются бензалкония хлорид, диметил-додецилбензиламмония хлорид. Как антибактериаль­ные вещества значительное распространение получили соли четвертичных аммониевых соединений, относя­щиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, основным из которых является бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum). СНз I СшНз7 НгС- CI, где R от СНз Для консервирования лекарственных препаратов наиболее широкое применение нашел бензалкония хлорид — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония. Установлено, что антибактериальная активность бен­залкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода. Бензалкония хлорид представляет собой кристалли­ческое вещество белого цвета, очень хорошо раство­римое в воде. Водные растворы его бесцветны, устой­чивы к изменениям температуры, рН среды. Он со­храняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов и не обладает токсичностью. При использова­нии в мазях не оказывает раздражающего и аллер-гизующего действия. Бензалкония хлорид в концентра­ции 1:10 000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Другим соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественное веще­ство, синтезированное на кафедре органической 102 химии I ММИ им. И. М. Сеченова - д и м е т и л-Годецилбензиламмония хлорид (Dime-thyldodecylbenzilammonium chloridum) ДМДБАХ. СГ СНз I СНг—С— N —С12Н25 I СНз Это — желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. ДМДБАХ в отличие от зарубежного бензалкония хлорида представляет собой индивидуальное ве­щество. Изучение отечественного консерванта, проведенное на кафедре аптечной технологии лекарственных форм фармацевтического факультета I ММИ им. И. М Се­ченова совместно с сотрудниками Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР, Всесоюзного кож-но-венерологического института им. Короленко и Цент­ральной научно-исследовательской лаборатории им. С. И. Чечулина I ММИ им. И. М. Сеченова, позво­лило установить преимущество этого вещества по сравнению с зарубежным бензалкония хлоридом (БАХ). ДМДБАХ оказывает быстрое антимикробное действие в 0,01 % концентрации. Гибель микроорга­низмов наступает через 15—60 мин, что имеет боль­шое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. По сравнению с зарубежным БАХом ДМДБАХ обладает сильными спороцидными свойствами, он активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей фло­ры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекар­ственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, поливинолом и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидро­фильными и глазными основами). Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препара­тов наружного применения (мази, эмульсии, лини­менты и др.). Особый интерес представляют эфирные юз масла, содержащие фенольные соединения, например лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отно­шении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы. В настоящее время все большее применение на­ходят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия. Примеры повышения качества лекарственных пре­паратов (стабильности) при добавлении консервантов приведены в табл. 5.1. Таблица 5.1. Сроки использования глазных капель и примочек Препарат Капли, сут Примочки, сут Без консерванта С консервантом 3 30 Свежеприготовленные 10 Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечной заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекар­ственного препарата. Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов является весьма актуальным. Нестабиль­ность жидких лекарственных препаратов, изготовля­емых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хране­ния лекарственных препаратов после вскрытия упаков­ки при применении лекарственных препаратов в до­машних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены. Нестойкость сдерживает процесс сокра­щения количества лекарственных препаратов индиви­дуального изготовления и увеличения доли серийного внутриаптечного производства, мешает централизован­ному изготовлению в крупных аптеках и снабжению ими сельских аптек.

Похожие:

	Методические указания к учебной практике по фармацевтической технологии... «040500 Фармация», действующим учебным планом, на основе «Программы и фармацевтических факультетов медицинских институтов», «Программой...		К вопросу внедрения стандарта gmp на фармацевтических предприятиях... Показано значение и необходимость внедрения стандарта gmp (гост р 52249-2009) в практическую работу отечественных фармацевтических...
	Конспект лекций по курсу “Технология лекаственных форм и галеновых... Конспект лекций по курсу “Технология лекаственных форм и галеновых препаратов” для студентов специальности «Технология фармацевтических...		Методические указания му 726-98 Методические указания предназначены для научно-исследовательских институтов гигиенического профиля, медицинских институтов, ведомственных...
	Методические указания по фармакологии для студентов заочного обучения... Основным документом для составления методических указаний явилась типовая "Программа по фармакологии для студентов фармацевтических...		В процессе выпол­нения заданий в тестовой форме «Технология лекарственных форм» построен в соответствии с основными направлени­ями государственной регламентации изготовления и контроля...
	Методическое пособие Практическое пособие предназначено для физиотерапевтов, а также рассчитано на врачей всех специальностей, слушателей институтов усовершенствования...		Учебное пособие Для студентов педагогических университетов и институтов Рекомендовано М69 Педагогическая риторика: история и теория: Учеб пособие для студ пед университетов и институтов. М.: Издательский центр «Академия»,...
	Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... По определению поставщика для поставки фармацевтических препаратов, медицинских химических веществ и лекарственных растительных продуктов...		Лекарственные формы с антибиотиками. Вопросы, отражающие содержание... Занятие Технология стерильных и асептически изготовляемых лекарственных форм в условиях аптеки
	Тексты в трех томах Для студентов факультетов психологии высших учебных заведений по направлению 521000 — «Психология»		Справочные материалы для студентов по специальности Фармация Иваново,... ПМ. 02 «изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов внутриаптечного контроля»
	Справочные материалы для студентов по специальности Фармация Иваново,... ПМ. 02 «изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов внутриаптечного контроля»		Приказ 21 октября 1997 г. N 308 об утверждении инструкции по изготовлению... Ввести в действие с 1 января 1998 года "Инструкцию по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм" (приложение)
	Приказ 21 октября 1997 г. N 308 об утверждении инструкции по изготовлению... Ввести в действие с 1 января 1998 года "Инструкцию по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм" (приложение)		Приказ №706 н устанавливает требования к а помещениям для хранения... Сборником обязательных общегосударственных стандатов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, вспомогательных веществ,...