Общероссийская общественная организация
«РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ФТИЗИАТРОВ»
|
Клинические рекомендации
по диагностике и лечению
туберкулеза органов дыхания
Москва
2014
А15. ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ, ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИ И ГИСТОЛОГИЧЕСКИ
А16. ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ, НЕ ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИ ИЛИ ГИСТОЛОГИЧЕСКИ
Коллектив авторов
Васильева Ирина Анатольевна, профессор, д.м.н.
|
Аксенова Валентина Александровна профессор, д.м.н.
Эргешов Атаджан Эргешович, профессор, д. м. н.
|
Марьяндышев Андрей Олегович, член-корр. РАМН, профессор, д.м.н.
|
Самойлова Анастасия Геннадьевна, к.м.н.
|
Багдасарян Татев Рафиковна, к.м.н.
|
Комиссарова Оксана Геннадьевна, профессор, д.м.н.
|
Ловачева Ольга Викторовна, профессор, д.м.н
|
Перфильев Андрей Владимирович, д.м.н.
Карпина Наталья Леонидовна, д.м.н.
Каюкова Светлана Ивановна, к.м.н.
|
Стаханов Владимир Анатольевич, профессор, д.м.н.
|
Скорняков Сергей Николаевич, профессор, д.м.н.
Баласанянц Гоар Сисаковна, профессор, д.м.н.
|
Морозова Татьяна Ивановна, профессор, д.м.н.
Валиев Рамиль Шамилович, профессор, д.м.н.
|
Казимирова Наталья Евгеньевна, профессор, д.м.н.
Казенный Борис Яковлевич, к.м.н.
|
Клевно Надежда Ивановна к.м.н.
Барышникова Лада Анатольевна д.м.н.
Пузанов Владимир Алексеевич, к.м.н.
Попов Сергей Александрович, к.м.н.
|
Оглавление
Оглавление 3
Методология
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
Поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов.
Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
Уровни доказательств
|
Описание
|
1++
|
Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
|
1+
|
Качественно проведенные мета-анализы, систематические или РКИ с низким риском систематических ошибок
|
1-
|
Мета-анализы, систематические или РКИ с высоким риском систематических ошибок
|
2++
|
Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
|
2+
|
Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
|
2-
|
Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
|
3
|
Неаналитические исследования (например, описания случаев, серий случаев)
|
4
|
Мнение экспертов
|
Методы, использованные для анализа доказательств:
Обзоры опубликованных мета-анализов.
Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Описание методов, использованных для анализа доказательств:
При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.
На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.
Таблицы доказательств:
Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций :
Сила
|
Описание
|
А
|
По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные, как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов,
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
|
В
|
Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов,
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или 1+
|
С
|
Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов,
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++
|
D
|
Доказательства уровня 3 или 4
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+
|
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points - GPPs):
Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Метод валидизации рекомендаций:
Внешняя экспертная оценка.
Внутренняя экспертная оценка.
Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики - Good PracticePpoints (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.
Определения
Впервые выявленный пациент с туберкулёзом (новый случай) – случай лечения пациента, который ранее не принимал противотуберкулёзные препараты в виде курса лечения туберкулёза или принимал их менее 1 месяца.
Рецидив туберкулёза – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс химиотерапии был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод туберкулёза.
После неэффективного курса химиотерапии – случай лечения пациента, предыдущий курс химиотерапии которого завершился исходом «Неэффективный курс химиотерапии» или «Перерегистрирован».
После прерывания курса химиотерапии – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс лечения завершился исходом «Прервал курс химиотерапии».
Лекарственная устойчивость - устойчивость микобактерий туберкулеза к любому(ым) противотуберкулезному(ым) препарату(ам).
Монорезистентность – устойчивость только к одному противотуберкулезному препарату.
Полирезистентность – устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина.
Устойчивость к рифампицину – лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к рифампицину независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, определенная любым методом тестирования лекарственной чувствительности.
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.
Пациенты с высоким риском МЛУ ТБ - впервые выявленные из контактов с пациентами, страдающими МЛУ ТБ, случаи повторного лечения, ВИЧ-инфицированные, пациенты из социально дезадаптированных групп высокого риска.
Алгоритм диагностики туберкулеза органов дыхания
Процесс диагностики включает несколько этапов:
1. Отбор лиц с различными заболеваниями легких среди больных, обратившихся за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП):
- Лица с рентгенологическими изменениями, подозрительными на туберкулез, при прохождении ежегодной флюорографии (ФГ).
- Лица с жалобами, подозрительными на туберкулез (кашель более 3 недель, кровохарканье, субфебрильная температура более 2 недель).
- Дети и подростки с положительными реакциями на диагностические тесты.
2. Дообследование в ПМСП:
2.1. 3-кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ).
2.2. Обзорная рентгенография органов грудной клетки.
2.3. Общеклинический анализ крови.
3. Обследование в учреждениях противотуберкулезной службы (ПТС).
Обязательный диагностический минимум (ОДМ):
3.1. Рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая.
3.2. Линейная томография.
3.3. Микробиологические исследования, включающие:
– исследование двух образцов диагностического материала методами микроскопии, ПЦР, посева на жидкие и/или плотные питательные среды;
– идентификация культур, выросших на питательных средах;
– определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП) классическими микробиологическими и молекулярно-генетическими методами (МГМ).
3.4 Диаскинтест детям и подросткам
Если диагноз не ясен, проводятся дополнительные методы исследования (ДМИ):
3.5. Неинвазивные
3.4.1. Допускается (при необходимости) увеличение кратности микробиологического исследования мокроты.
3.4.2. Спиральная компьютерная томография в алгоритме высокого разрешения с шагом томографа не более 2-мм легких и средостения.
3.6. Инвазивные (по показаниям) с цитологическим, гистологическим и микробиологическим исследованием диагностического материала (микроскопия, ПЦР, посев, определение ЛЧ микробиологическими и молекулярно-генетическими методами)
3.6.1. Фибробронхоскопия с комплексом биопсий: браш-биопсией, транстрахеальной и трансбронхиальной пункцией, прямой биопсией слизистой оболочки бронхов, патологических образований в них, исследование бронхоальвеолярных смывов (БАС).
3.6.2. Трансторакальная аспирационная биопсия легкого.
3.6.3. Пункционная биопсия плевры.
3.6.4. Диагностические операции: медиастиноскопия с биопсией лимфоузлов, открытая биопсия легкого и лимфоузлов, открытая биопсия плевры.
Алгоритм диагностики туберкулеза органов дыхания
Дообследование в ПТС:
- повторное исследование мокроты
- определение ЛЧ
- КТ
3.1. Этапы и методы лабораторной диагностики
Для правильной постановки диагноза и назначения адекватных схем химиотерапии в лабораториях противотуберкулезных учреждений применяется следующая диагностическая схема:
1. Выявление возбудителя туберкулеза в диагностическом материале, собранном до начала химиотерапии
С этой целью рекомендуется использовать следующие методы, обеспечивающие возможно быстрое получение результатов:
– люминесцентная/LED микроскопия;
– микроскопическое исследование методом Циля-Нильсена;
– молекулярно-генетические методы (ПЦР в режиме реального времени, ДНК-стриповая технология, картриджная технология).
При отрицательном результате исследований мокроты методами микроскопии и ПЦР у лиц с подозрением на туберкулез органов дыхания необходимо многократное повторение исследований с использованием раздражающих ингаляций.
Одновременно, для выделения культуры микобактерий, необходимо провести посев диагностического материала на жидкие и/или плотные питательные среды.
С
|
Посев диагностического материала на жидкие среды настоятельно рекомендуется
|
Для выявления возбудителя туберкулеза рекомендуется проводить анализ двух образцов диагностического материала, собранных до начала лечения, по следующей схеме:
1-й образец: люминесцентная/LED микроскопия из осадка, посев на 1 пробирку с жидкой питательной средой (для культивирования в системе с автоматизированным учетом роста микроорганизмов) и параллельно на 1 пробирку с плотной питательной средой, ПЦР-исследование для обнаружения ДНК МБТ.
2-й образец: люминесцентная/LED микроскопия из осадка, посев на 1 пробирку с жидкой средой и на 1 пробирку с плотной средой либо (при ограниченных ресурсах) на 2 пробирки с разными по составу плотными питательными средами, ПЦР-исследование для обнаружения ДНК МБТ (при ограниченных ресурсах рекомендуется проводить по показаниям в случае, если первый результат тестирования осадка диагностического материала методом ПЦР был отрицательным).
Достаточным основанием для этиологического подтверждения диагноза «Туберкулез» может быть выявление микобактерий туберкулезного комплекса хотя бы в одном образце.
2. Дифференциация МБТ от нетуберкулезных микобактерий (НТМБ)
Рекомендуется использовать следующие методы:
– учет культуральных особенностей (скорость роста, пигментообразование); биохимические тесты;
– микроскопия культуры с окраской по Цилю-Нильсену;
– молекулярные (иммунохроматографический тест, ПЦР на ДНК МБТ, ПЦР на ДНК НТМБ, ДНК-стриповая технология, протеомный масс-спектрометрический анализ).
При культивировании на жидких питательных средах проводится тестирование на контаминацию неспецифической микрофлорой (посев на кровяной агар).
3. Определение лекарственной чувствительности возбудителя
Для определения ЛЧ МБТ рекомендуется использовать следующие методы:
Фенотипические методы - культивирование МБТ в присутствии противотуберкулезных препаратов:
– метод пропорций на жидких питательных средах в системе с автоматизированным учетом роста микроорганизмов;
– метод абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена;
– нитратредуктазный метод абсолютных концентраций на плотной среде с использованием реактива Грисса.
С
|
Перед началом лечения назначить культуральное исследование (посев) мокроты или другого диагностического материала с последующим определением лекарственной чувствительности МБТ на жидких и плотных питательных средах
|
Генотипические методы – выявление специфических мутаций, связанных с резистентностью к определенным ПТП:
– ПЦР в режиме реального времени;
– ДНК-стриповая технология;
– биочиповая технология;
– картриджная технология (только к рифампицину).
Для определения ЛЧ НТМБ рекомендуется использовать метод определения минимальных ингибирующих концентраций препаратов (в том числе - антибактериальных препаратов широкого спектра действия и ПТП), при культивировании НТМБ в жидкой питательной среде.
На диагностическом этапе (до назначения режима лечения) определение ЛЧ МБТ проводят в виде скрининга по выявлению генетических маркеров устойчивости к препаратам, определяющим режимы лечения (рифампицин, изониазид, фторхинолоны, другие ПТП), с параллельной верификацией результатов ЛЧ МБТ культуральными методами.
С
|
Перед началом лечения рекомендуется назначить молекулярно-генетические методы диагностики лекарственной устойчивости МБТ хотя бы к изониазиду и рифампицину или только к рифампицину
|
На этапе выявления возбудителя туберкулеза, в случае получения методом ПЦР положительного результата на ДНК МБТ, выделенный из диагностического материала образец ДНК рекомендуется сразу же направить на тестирование ЛУ к ПТП первого и второго ряда одним из молекулярно-генетических методов.
В случае недостаточного содержания ДНК МБТ в диагностическом материале и, следовательно, невозможности получения результата ЛУ МБТ при проведении прямого определения резистентности молекулярно-генетическими методами непосредственно из диагностического материала рекомендуется в дальнейшем провести молекулярно-генетическое тестирование ЛУ МБТ для соответствующей культуры, выделенной из этого материала при посеве его на жидкую или плотную питательные среды.
С целью подтверждения результатов скрининговых исследований и обоснования назначения режима лечения в соответствии с лекарственной чувствительностью возбудителя используют культуральные методы определения ЛЧ МБТ к максимально широкому спектру противотуберкулезных препаратов.
С
|
Определение лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, амикацину или канамицину, офлоксацину настоятельно рекомендуется
|
На жидких питательных средах проводится определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ к ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид) к ПТП второго ряда (амикацин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин) и линезолиду.
На плотных питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин) и к ПТП второго ряда (канамицин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин).
При этом ЛЧ возбудителя к амикацину, левофлоксацину, моксифлоксацину, линезолиду достоверно можно определить только на жидких средах, а к канамицину – только на плотных средах.
Не рекомендуется проводить дублирующие исследования ЛЧ МБТ к одному и тому же препарату на жидких и плотных питательных средах одновременно.
4. Микробиологические исследования с целью контроля лечения
Для контроля химиотерапии рекомендуется проводить двукратное исследование по следующей схеме:
1-й образец: люминесцентная/LED микроскопия из осадка, посев на 2 (или 1) пробирки с плотными питательными средами либо (при наличии показаний) на 1 пробирку с жидкой и 1 пробирку с плотной питательными средами;
2-й образец: люминесцентная/LED микроскопия из осадка, посев на 2 (или 1) пробирки с плотными питательными средами.
При этом рекомендуется следующая частота обследований: при химиотерапии по I, II и III стандартным режимам микроскопическое исследование и посев на плотные/жидкие среды из двух образцов диагностического материала проводят со 2 месяца лечения, затем - не реже 1 раза в месяц, не менее чем из 2-х образцов.
При химиотерапии по IV режиму микроскопическое исследование и посев на плотные/жидкие среды из двух образцов диагностического материала проводят по исходу 2-го месяца, далее – ежемесячно до получения отрицательных результатов посевов в течение двух последовательных месяцев, в фазе продолжения лечения те же исследования проводят каждые 3 месяца, и по завершении лечения – не менее чем из 2-х образцов, после завершения химиотерапии – каждые полгода в течение 3 лет.
При химиотерапии по V режиму микроскопическое исследование и посев на плотные/жидкие среды из двух образцов диагностического материала проводят по исходу 3-го месяца, далее - ежемесячно до получения отрицательных результатов посевов в течение 4 последовательных месяцев, в фазе продолжения лечения те же исследования проводят каждые 3 месяца, и по завершении лечения – не менее чем из 2-х образцов, после завершения химиотерапии – каждые полгода в течение 3 лет.
В интенсивной фазе химиотерапии определение ЛЧ МБТ проводят после 2-го месяца лечения ежемесячно при лечении по I, II и III режимам, после 2-го, 4-го и 6-го месяцев – при лечении по IV режиму и после 3-го и 6-го месяцев – по V режиму. В фазе продолжения лечения определение ЛЧ МБТ проводят при обнаружении МБТ любым методом с использованием ускоренных тестов на ЛЧ. При химиотерапии по II, IV и V режимам повторные определения ЛЧ проводят только к тем ПТП, к которым МБТ ранее были чувствительны.
При наличии у больного признаков неэффективной химиотерапии и сохранении бактериовыделения по окончании интенсивной фазы химиотерапии рекомендуется, помимо исследований, проводимых традиционными методами (микроскопия и посев на плотные среды), выполнить повторные культуральные исследования на жидких средах с тестированием ЛЧ ко всем ПТП, а также использовать МГМ для быстрого определения ЛУ МБТ с целью своевременной коррекции химиотерапии в случае формирования приобретенной ЛУ.
|
