А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва зао «Издательство бином»
|
Скачать 8.77 Mb.
|
7. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеванияхС. К. Соодаева Исследования последних лет показали, что оксиданты, в первую очередь, активные формы кислорода (АФК), играют ключевую роль в молекулярных механизмах патогенеза хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ). Респираторный тракт постоянно подвергается действию кислорода и других ингалируемых газов — озона, диоксидов азота и серы и т. д., обладающих оксидативным эффектом (Bast A.,1996). Значительные количества АФК продуцируют фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы периферической крови, тканевые макрофаги и т. д.) при взаимодействии с возбудителями инфекции, иммунными комплексами или пылевыми частицами. АФК, образуемые фагоцитами, являются важным элементом защиты организма от чужеродных объектов, так как обладают антибактериальными, антипаразитарными, противоопухолевыми свойствами (Биленко М. В., 1989; Bellavite P., 1988, Halliwell В. et al., 1989). Свободные радикалы принимают участие также в реакциях детоксикации ксенобиотиков, биоэнергетических процессах и т. д. Таким образом, АФК участвуют во многих физиологических и метаболических процессах в организме. Однако при патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты способствует развитию «оксидативного стресса», который обычно выражается в избыточной продукции АФК, что приводит к повреждению биомолекул как собственных, так и окружающих клеток и тканей. В настоящее время существуют убедительные доказательства значимой роли оксидативного стресса в развитии ХОБЛ. Физико-химические свойства активных форм кислорода и свободных радикалов К АФК обычно относят пероксид водорода, синглетный кислород, гипохлорит, кислородные радикалы — супероксидный анион-радикал и радикал гидроксида. В последние годы пристальное внимание уделяется еще одному свободному радикалу — монооксиду азота, часто называемому окисью азота (Владимиров Ю. А., 1997). Большинство биомолекул имеют на электронных орбиталях по два электрона с противоположно направленными спинами. Именно упорядочение магнитных моментов этих парных электронов обеспечивает стабильность молекул и, соответственно, устойчивость химических соединений. Свободные радикалы имеют на внешней орбитали один или несколько неспаренных электронов. Такие молекулы или атомы легко вступают в химические реакции, поэтому для свободных радикалов характерна высокая реакционная способность. Образование радикалов из устойчивых молекул обусловлено появлением на свободной валентной орбитали нового электрона или удалением одного электрона из электронной пары. Эти процессы обычно происходят в результате реакций окисления или восстановления, а также при разрыве химических связей, образованных электронами, принадлежащими разным атомам (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Молекула кислорода может быть восстановлена последовательно четырьмя электронами (Метелица Д. И, 1984) — см. схему. Последовательное восстановление молекулы кислорода  Образование АФК является следствием неполного (одно-, двух-, трехэлектронного) восстановления молекулярного кислорода вместо полного, четырехэлектронного, приводящего к образованию воды. Процесс полного восстановления кислородадо №0 является более энергозависимым, чем процессы неполного восстановления. В результате одноэлектронного восстановления молекулы кислорода происходит образование супероксидного радикала (O2–) или его протонированной формы — пергидроксильного радикала (НО2•). Одноэлектронное восстановление O2–, в свою очередь, приводит к образованию пероксид-иона O22– или в протонированной форме — пероксида водорода (H2O2). Окислительно-восстановительный потенциал этой реакции составляет 0,89 В. Столько же энергии требуется для отрыва электрона от Н2О2 с образованием O2–. То есть супероксид может продуцироваться как при восстановлении молекулярного кислорода, так и при одноэлектронном окислении Н2О2. Связь О-О в молекуле Н2О2 непрочна, поэтому он может легко превращаться в гидроксильный радикал (НО•) в результате одноэлектронного восстановления, а также воздействия ультрафиолетового или ионизирующего излучений. В биологических системах донорами электронов чаще всего являются ионы металлов переменной валентности и, в первую очередь, железа. Вследствие высокой химической активности свободных радикалов кислорода время их жизни в клетке составляет всего миллисекунды для супероксида и микросекунды для НО• (Владимиров Ю. А.,1991). Одной из основных реакций, определяющих свойства супероксида является реакция его протонирования. Химическая активность O2– сильно зависит от среды: рН, полярности, температуры и т. д. Супероксидный радикал в неполярном окружении может легко окислять углеводороды, то есть при определенных условиях способен проявлять высокую активность в процессах деструкции. Наиболее сильным ферментом, защищающим от повреждающего действия O2–, является супероксиддисмутаза (СОД). В результате дисмутации супероксида, спонтанной или катализируемой СОД происходит образование Н2О2. Пероксид водорода не имеет неспаренных электронов на внешней орбитали, соответственно, не относится к радикалам и является окислителем умеренной силы. В отличие от других АФК, молекула Н202 достаточно стабильна и не несет электрического заряда. Это позволяет Н202 легко проникать через мембраны внутрь клеток, где он может взаимодействовать с ионами металлов переменной валентности (преимущественно железа) или использоваться с помощью фермента миелопероксидазы для синтеза чрезвычайно сильного оксиданта гипохлорита (ClO–): Н2O2+Cl– Н2O+ClO– Цитотоксическое действие H2O2 обусловлено также тем, что он является источником высокореакционноспособных НО•, которые образуются в присутствии ионов железа в реакции Фентона: Н2O2 + Fe2+ НО• + ОН– + Fe3+ Реакция Фентона является основной реакцией генерации НО в биологических системах. Кроме этого, гидроксильный радикал образуется из гипохлорита в реакции Осипова: ClO– + H++ Fe2+ НО• + Cl– + Fe3+ Гидроксильные радикалы обладают очень высокой химической активностью. Известно, что константы скорости их реакций с большинством биологически важных молекул близки к диффузионным. Они могут участвовать в реакциях трех основных типов: отрыва атома водорода, присоединения по двойной связи и переноса электрона. К первому типу относится взаимодействие НО с ненасыщенными жирнокислотными цепями в молекулах липидов, что приводит к инициированию перекисного окисления липидов в биологических мембранах. К этому же типу реакций относится взаимодействие с рибозой и дезоксирибозой. Гидроксильные радикалы вызывают деградацию этих неотъемлемых компонентов нуклеиновых кислот, что лежит в основе мутагенного действия НО. Реакции НО- с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот относятся ко второму типу. Присоединение гидроксида может привести к нарушению комплементарности оснований в цепи ДНК и вызвать в итоге мутацию или гибель клетки (Владимиров Ю. А. и др., 1991; Halliwell В. et al., 1989). Окись азота (NО) имеет неспаренный электрон, соответственно обладает свойствами свободнорадикальной частицы, в частности проявляя высокую реактивность при взаимодействии с другими радикалами (Singh S. et al., 1997). Так, в присутствии супероксида окись азота превращается в очень токсичное соединение — пероксинитрит-анион (ONOO-): NО + О2- -> ONOO-, который затем может вступать в следующие реакции с образованием гидроксильного радикала и диоксида азота: ONOO- +H^ -> ONOOH -^ НО +N02 Окись азота реагирует с супероксид-анионом в три раза быстрее, чем супероксиддисмутаза, что способствует нарастанию продукции более реакционноспособных пероксинитрита и гидроксильного радикала, обладающих наибольшим повреждающим действием по отношению к биологически важным молекулам. Важным проявлением повреждающего действия АФК является перекисное окисление липидов (ПОЛ) биологических мембран, приводящее к нарушению их барьерных и других свойств, а также расстройству структурной целостности и функций клетки (ферментативной активности, рецепторной функции, ионного транспорта и т. д.) и, наконец, разрушению и гибели. Схема основных реакций ПОЛ общепризнана, соответствует классической схеме разветвленного свободнорадикального окисления органических соединений и разделена на четыре стадии: инициирования, продолжения, разветвления и обрыва цепей. В целом процесс ПОЛ развивается по каскадному механизму с последующим образованием многочисленных продуктов, которые условно разделяют на промежуточные, первичные, вторичные и конечные. К последним относят альдегиды, кетоны, предельные углеводороды. ПОЛ-индуцирующая способность различных АФК неравнозначна и находится в обратной зависимости от продолжительности их жизни (НО• < О2– < H2О2) и в прямой зависимости от их диффузионной способности (Биленко М. В., 1989). Наиболее вероятным кандидатом на радикал-инициатор является гидроксильный радикал. Наличие ионов железа и генерация кислородных метаболитов, таким образом, являются необходимым и достаточным условием появления в клетке настоящих цитотоксичных радикалов липидов (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Системы генерации активных форм кислорода в организме Важной предпосылкой к выяснению механизма токсического действия кислорода и продуктов его активации на биологические системы явилось обнаружение Фридовичем в 1968 году супероксиддисмутазы и предложенная затем теория супероксидзависимой токсичности кислорода. Супероксидный радикал — первый интермедиат восстановления молекулярного кислорода считается ключевым, с него начинается каскад активных метаболитов кислорода и именно он является, по всей видимости, родоначальником всех АФК in vivo (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Образование О2- происходит при функционировании ряда растворимых ферментов, таких как ксантиноксидаза, альдегидоксидаза, пероксидазы и т. д. Радикалы продуцируются также при аутоокислении ряда биоорганических соединений — флавинов, тиолов, гемопротеинов, гидрохинонов, катехоламинов. Так, окисление адреналина в адренохром, как и биосинтез адреналина, сопровождается высвобождением супероксида. Мощными источниками супероксида in vivo в большинстве аэробных клеток является митохондриальная и микросомальная цепи переноса электронов (Владимиров Ю. А. и др., 1991; Halliwell В. et al., 1989; Archakov A. I. et al., 1990). При физиологических условиях гемопротеины митохондрий (MX) непосредственно вступают в реакцию с кислородом. Более 90% кислорода, поступающего в клетку, поглощается дыхательной цепью MX. Большая часть кислорода подвергается двухэлектронному восстановлению с образованием воды. Но, наряду с этим, дыхательная цепь может стать существенным источником кислородных радикалов. Активные метаболиты кислорода образуются в дыхательной цепи MX в результате утечки электронов с восстановленных элементов цепи на молекулярный кислород. Скорость образования О2- в MX находится в прямой зависимости от сопряженности дыхательной цепи и резко возрастает при разобщении дыхания с окислительным фосфорилированием, что ведет к восстановлению переносчиков на предшествующих блокаде участках и усилению утечки электронов. Большое значение имеет образование АФК в микросомальной монооксигеназной системе. Микросомальные гидроксилирующие системы локализованы в эндоплазматическом ретикулуме таких жизненно важных органов как легкие, печень, мозг, кишечник, почки, кожа, и ответственны за биотрансформацию огромного числа гидрофобных соединений. Они окисляют как эндогенные субстраты (стероиды, холестерин), так и многочисленные ксенобиотики, попадающие в организм из окружающей среды. Это лекарства, яды, канцерогены, среди которых одно из основных мест занимают ПАУ. Ксенобиотики посредством монооксигеназной системы претерпевают ферментативную активацию в электрофильные соединения, которые детоксицируются и выводятся из организма. В отдельных случаях промежуточные продукты могут взаимодействовать с ключевыми внутриклеточными макромолекулами, что связывают с возникновением токсических, тератогенных, мутагенных и канцерогенных эффектов. Фармакологическая активность и токсическое действие многих ксенобиотиков обусловлены их метаболизмом монооксигеназами легких, служащих входными воротами организма. Содержащая цитохром Р-450 монооксигеназная система относится к классу монооксигеназ внешнего типа, то есть требует для своей работы внешних источников (доноров) электронов для переноса на молекулярный кислород (Archakov А. I. et al., 1990). В общем виде реакции, катализируемые этой системой, можно представить следующей схемой: R+02 + DH2 -— RO + D + Н20, где R — субстрат, DH2 — донор электронов. При функционировании монооксигеназ один из атомов кислорода включается в молекулу окисляемого субстрата, а другой расходуется на образование воды. Основным ферментом является цитохром Р-450 — терминальный акцептор электронов в микросомальной цепи. На сегодняшний день общепринято, что цитохром Р-450 осуществляет связывание молекул ксенобиотиков и активирует молекулярный кислород в монооксигеназных реакциях. Цитохром Р-450 является типичным одноэлектронным переносчиком в реакции взаимодействия с кислородом. Соответственно, образование O2– на этом гемопротеине является обязательной стадией восстановления кислорода, что было убедительно продемонстрировано исследованиями в реконструированной монооксигеназной системе (Soodaeva S. К. et al., 1982). Установлено, что в микросомальной цепи окисления АФК образуются преимущественно при распаде тройного комплекса, при котором происходит окисление субстрата активным кислородом (Archakov A. I. et al., 1990). Цитохром Р-450 обладает очень высоким сродством к О2 и успешно конкурирует с цитохромоксидазой митохондрий за кислород. Окись азота образуется из аминокислоты L-аргинина. Реакция катализируется ферментом — NO-синтазой, гемопротеином, свойства которого сходны с цитохромом Р-450, и содержащего как окисляющий, так и восстанавливающий домены. Для продукции окиси азота фермент использует в качестве косубстратов кислород и НАДФН. Идентифицированы три изоформы NO-синтазы. Конститутивные изоформы находятся в эндотелиальных клетках (eNOS, или тип 3) и нейронах (nNOS, или тип 1) и активируются при увеличении внутриклеточного кальция. Индуцибельная NO-синтаза (iNOS, или тип 2) — третья изоформа, индуцируется в некоторых типах клеток в присутствии эндотоксина и медиаторов воспаления таких как цитокины (Singh S. et al.,1997). Чрезвычайно важным источником АФК являются фагоцитирующие клетки. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток, приводящая к существенным изменениям окислительного метаболизма — увеличению ионной проницаемости клеточной мембраны, усилению окисления глюкозы, резкому возрастанию (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающемуся образованием супероксида. Этот феномен получил название «дыхательного» или «респираторного взрыва» (respiratory burst). Функциональная активность фагоцитирующих клеток в значительной степени обусловлена способностью этих клеток генерировать АФК. Наиболее отчетливо это показано для бактерицидной функции фагоцитов, а также для внеклеточного цитотоксического действия на опухолевые клетки. Показано, что бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический — действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса АФК снаружи клетки (Биленко М. В., 1989; Halliwell В. et al., 1989; Rossi F. et al., 1989). Активация клеток может быть связана не только с процессом фагоцитоза, но и с действием некоторых растворимых веществ, которые изменяют конформацию клеточных мембран фагоцитов или увеличивают проницаемость мембран для катионов кальция или калия. Было выявлено, что процесс прикрепления и распластывания клеток на различных поверхностях также сопровождается усилением окислительного метаболизма, то есть как циркулирующие, так и тканевые фагоцитирующие клетки при неблагоприятных условиях (адгезия, агрегация, нарушение физико-химических свойств мембран и т. д.) становятся источниками АФК В основе «дыхательного взрыва» лежит резкое повышение образования НАДФН в клетке в результате активации гексозомонофосфатного шунта (ГМФШ) и окисление НАДФН ферментным комплексом — НАДФН-оксидазой (Bellavite P., 1988; Rossi F. et al., 1986, 1989). НАДФН-оксидаза является мембраносвязанным ферментом и восстанавливает молекулярный кислород до супероксида на внешней поверхности плазматической мембраны за счет окисления НАДФН на ее внутренней стороне. Эта реакция в общем виде может быть изображена следующей схемой:  Основными компонентами НАДФН-оксидазы являются НАДФН-специфичный флавопротеин и гемопротеин — цитохром В245. Генерация супероксида происходит на цитохроме В245- Доказательства этого могут быть суммированы в виде следующих положений. Цитохром В245, в отличие от флавопротеина, обладает свойствами типичной терминальной оксидазы. Его низкий стандартный редокс-потенциал, равный 245 мВ, позволяет быстро восстанавливать молекулярный кислород до супероксида. Цитохром В245 обнаружен во всех фагоцитирующих клетках, отвечающих за активацию дыхательного взрыва. Во время клеточной дифференцировки этот гемопротеин появляется параллельно со способностью клеток к дыхательному взрыву и генерации супероксида. Локализован он как в плазматической мембране, так и в гранулярной фракции клеток и фагоцитарных вакуолях. Наиболее убедительно демонстрируют роль цитохрома В245 в развитии дыхательного взрыва данные, полученные на клетках больных хроническим гранулематозом. Фагоциты этих больных не могут образовывать супероксид, а значит и другие АФК, то есть не способны к продукции молекулярного оружия дня борьбы с микробами. У женщин, больных хроническим гранулематозом с Х-зависимым типом наследования, резко снижено содержание цитохрома В245 в нейтрофилах, а у мужчин гемопротеин полностью отсутствует. При аутосомно-рецессивном типе наследования гемопротеид присутствует, но он не способен восстанавливаться в анаэробных условиях после стимуляции клетки. Возможные пути и механизмы активации с участием вторичных мессенджеров самой НАДФН-оксидазы фагоцитов подробно обсуждаются в обзоре Р. Bellavite. Вторым, но не уступающим по важности НАДФН-оксидазе источником генерации АФК в фагоцитах, является система миелопероксидаза (МПО)-Н2О2 — галоген. Эта система также запускается активацией фагоцита и приводит к образованию наиболее реактивных форм — гипохлорита и гидроксильных радикалов. Гипохлорит является сильнейшим окислителем и взаимодействует со многими биомолекулами, давая хлорпроизводные, включая хлорамины (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Он обладает гораздо большей реакционной способностью, чем Н202, и гораздо большей стабильностью, чем гидроксильный радикал. Занимая по своей реакционной способности промежуточное положение между перекисью водорода и гидроксильным радикалом, гипохлорит-ион оптимально сочетает в себе свойства частицы, способной к диффузии на значительные расстояния и к окислительной модификации. Содержание МПО особенно высоко в нейтрофилах (5% от сухой массы). В макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах содержится небольшое количество МПО (Биленко М. В., 1989). МПО локализована внутриклеточно в азурофильных гранулах нейтрофилов и имеет низкий рН-оптимум (3,5-4,0), что говорит о ее незначительной активности на поверхности клетки. Из-за неспецифичности действия гипохлорита в МПО-реакции модифицируется и инактивируется как сам фермент, так и другие участники фагоцитарной реакции. Инактивации под действием ClO– подвергается один из наиболее сильных ингибиторов протеаз — 1-антипротеиназа. Доля участия кислородзависимого механизма в функциональной активности нейтрофилов выше, чем макрофагов, что связано, по-видимому, с дефицитом в них СОД и более выраженной активностью МПО. Так, в нейтрофилах до 90%, в моноцитах около 30%, а в альвеолярных макрофагах (AM) менее 10% потребляемого кислорода идет на образование активных метаболитов кислорода (Биленко М. В., 1989). Малый выход АФК в AM, возможно, связан с эволюционно обусловленной выраженностью антиокислительной защиты в этих клетках. Однако воспаление, действие эндотоксинов, пыли способствуют рекрутированию в легкие макрофагов, обладающих повышенной способностью продуцировать АФК (Bellavite P., 1988). На интенсивность дыхательного взрыва оказывает влияние рад факторов: тип фагоцитов, исходное состояние клеток, природа стимулирующего агента. Стимуляторами запуска систем генерации АФК фагоцитами являются многочисленные, практически любые активирующие фагоцитоз факторы, а также контакт клеток с чужеродным материалом: патологически измененным белком; свободными жирными кислотами и диацилглицеролами, образующимися при активации фосфолипаз; хемотаксическими стимулами; мембраноактивными веществами, изменяющими молекулярную топографию плазматической мембраны (Биленко М. В., 1989). Активация НАДФН-оксидазы фагоцитов и активация метаболизма арахидоновой кислоты сопутствуют друг другу (Rossi F. et al., 1986).0бразование АФК может происходить на начальных этапах циклоксигеназного и липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: в циклоксигеназном пути в процессе превращения простагландинов G2 и Н2 (пероксидазная функция простагландин-Н-синтетазы); в липоксигеназном пути при превращении ее в оксикислоту (пероксидазная функция глутатион-пероксидазы). Исходя из вышеизложенного, наиболее вероятна следующая последовательность окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит начинает продуцировать O2–, которые дисмутируют с образованием Н2О2. И супероксид, и пероксид водорода могут сами по себе принимать участие в модификации макромолекул, а также через реакции МПО и Фентона. Пероксид водорода на поверхности клетки в месте контакта с макромолекулами поверхности бактерий, грибов, простейших, пылей, при наличии лигандированных на них восстановленных ионов металлов в реакции Фентона дает гидроксильный радикал, который и модифицирует белки. Возможна и диффузия Н2О2 внутрь атакуемых чужеродных клеток с последующей модификацией внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот. Все эти реакции, вероятнее всего, происходят в микрообъемах, в местах контакта фагоцита с чужеродным агентом, которые ограничены от всего остального объема местами слияния мембран, во избежание утечки активного кислорода и с тем, чтобы повысить его локальную концентрацию (Rossi F. et al., 1986). Многие ферменты, в том числе и клетки хозяина, при этом инактивируются. Модификация макромолекул приводит к их разрушению и увеличивает атакуемость гидролитическими ферментами. Неспецифичность АФК в фагоцитарных реакциях свидетельствует о важной роли окислительных частиц не только в реакциях фагоцитоза, но и во всем воспалительном процессе как таковом. Таким образом, активация фагоцитов приводит сначала к образованию O2–, а затем более сильных окислителей — НО•, ClO–, которые способны модифицировать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Модификация белков вызывает в них появление антигенных свойств, а окисление липидов (в первую очередь арахидоновой кислоты) приводит к появлению хематтрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования. Таким образом, активация фагоцитов обладает свойством самопроизвольно усиливаться, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг. Одновременно в ходе воспаления кислотность тканей снижается до рН 5-6, что усиливает образование НО2•, более реакционноспособных по сравнению с O2–, а также способствует выделению каталитически активного железа из лактоферрина и трансферрина. Это приводит к еще большему повреждению клеток в очаге воспаления. Рассмотренный механизм характерен для хронических воспалений и аутоиммунных процессов, при которых в очаге заболевания присутствуют активаторы фагоцитов, поддерживающие самоусиливающийся воспалительный процесс (Владимиров Ю. А. и др., 1991). |
Похожие:
 |
«Лечение трахеитов, острого и хронического бронхитов, эмфиземы легких,... Тема: «Лечение трахеитов, острого и хронического бронхитов, эмфиземы легких, хронической обструктивной болезни лёгких» |
|
Акушерство и гинекология инфекционные болезни с эпидемиологией вич инфекция глазные болезни Н. Н., Пименова А. Л. «Вич-инфекция», Кислова В. М. «Болезни уха, горла, носа», Насыбуллина В. М. «Кожные и венерические болезни»,... |
 |
Методическое обеспечение темы «Лечение трахеитов, острого и хронического... Перечень общих и профессиональных компетенций, знаний и умений, практического опыта, подлежащих формированию по теме |
|
Техническое задание № п/п Наименование товара Требования к качеству товара Ед изм Показания к применению: Острые и хронические заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты: острый и хронический бронхит,... |
|
Олег Леонидович Иванов Кожные и венерические болезни «Кожные и венерические... В учебнике на современном уровне представлены этиология, патогенез, клиническая картина, лечение и профилактика основных нозологических... |
|
Consilium Medicum том 11 / №11 2009 поражение легких различного генеза Хаммена–Рича и др представляет собой своеобразный патологический процесс в легких неясной природы, характеризующийся нарастающей... |
|
И. А. Шурыгин мониторинг дыхания пульсоксиметрия, капнография, оксиметрия 2000 ... |
|
Регуляторные механизмы иммунного ответа при внебольничной пневмонии... Диссертация выполнена во Владивостокском филиале гу дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского Отделения... |
|
Систем из металлических и полиэтиленовых труб сп 42-101-2003 зао... Разработан коллективом ведущих специалистов ОАО «Гипрониигаз, ао «вниист», оао«Мосгазниипроект», ои «Омскгазтехнология», зао «Надежность»,... |
|
Общие методические указания по изучению дисциплин: «Эпизоотология... Эпизоотология и инфекционные болезни животных. Инфекционные болезни и организация противоэпизоотических мероприятий: Метод указания... |
|
Российское респираторное общество Федеральные клинические рекомендации... Директор фгбу "нии пульмонологии" фмба россии, Председатель Правления Российского респираторного общества, главный внештатный специалист... |
|
Российское респираторное общество Федеральные клинические рекомендации... Директор фгбу "нии пульмонологии" фмба россии, Председатель Правления Российского респираторного общества, главный внештатный специалист... |
|
Иван Александрович Гончаров Обломов Роман в четырех частях изд. "Обломов"... Роман в четырех частях изд. "Обломов" Москва, Государственное издательство детской литера |
|
Программа: авторская программа профильного курса «Информатика и икт»... Учебник: Угринович Н. Д. Информатика и икт. Профильный уровень: учебник для 11 класса / Н. Д. Угринович. – 2-е изд., испр и доп.–... |
|
Методические рекомендации разработаны на основании методических рекомендаций... Методические рекомендации предназначены для разъяснения основных организационных вопросов и методики занятия с пациентами |
|
Клинические рекомендации диагностика и лечение хронической обстрктивной... Клинические рекомендации утверждены на IV всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации 15 ноября... |