Тема 4. Клиническая фармакология препаратов, влияющих на сосудистый тонус
Учебная цель. Сформировать у студента способность и готовность назначать больным детям и подросткам адекватное (терапевтическое) лечение в соответствии с выставленным диагнозом, осуществлять алгоритм выбора медикаментозной терапии больным детям и подросткам с различными формами артериальной гипертензии.
Студенты должны:
иметь представление (базовый уровень знаний):
- механизмы регуляции сосудистого тонуса;
- причины развития артериальной гипертензии;
- классификацию, механизм действия препаратов, влияющих на сосудистый тонус;
- общие принципы оформления рецептов лекарственных средств.
знать:
клинико-фармакологическую характеристику основных групп лекарственных препаратов (особенности фармакокинетики и фармакодинамики, клинические показания к применению, побочные эффекты и взаимодействие): центральные агонисты адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов (клофелин, метилдофа); периферические блокаторы адренергических систем (пропранолол, атенолол, метопролол); прямые и непрямые блокаторы ангиотензиновых рецепторов (каптоприл, эналаприл, лозартан); антагонисты кальция (нифедипин, верапамил); комбинированные гипотензивные средства.
рациональный выбор лекарственных средств при лечении основных вариантов артериальной гипертензии (почечная артериальная гипертензия, эндокринная, церебральная, первичная артериальная гипертензия).
рациональный выбор лекарственных средств при лечении неотложного состояния: гипертонический криз.
Уметь:
разработать больному ребенку или подростку план лечения с учетом течения болезни и проводить рациональный выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов при различных вариантах артериальной гипертензии.
выписывать в рецептах препараты: клофелин, гидрохлортиазид, эналаприл, каптоприл, лозартан, анаприлин, карведилол, нифедипин, исрадипин.
Владеть:
- алгоритмом выполнения основных лечебных мероприятий по оказанию первой врачебной помощи детям и подросткам при неотложном состоянии – гипертонический криз.
Блок информации
Лекарственные средства, влияющие на сосудистый тонус
Принципы гипотензивной терапии:
уменьшение ОЦК в организме больного (диуретики)
уменьшение минутного объема крови вследствии уменьшения ЧСС и ударного объема
увеличение артериального кровотока посредством снижения периферического сосудистого сопротивления
Лекарственные препараты, применяемые при артериальной гипертензии:
Препараты центрального действия:
В-адреноблокаторы:
Пропранолол
Атенолол,
Метопролол
Вазодилятаторы:
Каптоприл,
Эналоприл
Антагонисты ангиотензина 2:
Лозартан
Верапамил,
Нифедипин,
Празозин
Нитропруссид натрия
Периферические адренергические ингибиторы:
резерпин,
гуанетидин (октадин)
Блокаторы центральных имидазоловых рецепторов:
Неизвестного механизма:
Для лечения детей и подростков с АГ используются следующие группы гипотензивных препаратов:
Средства, уменьшающие объем плазмы (диуретики)
Препараты, снижающие сердечный выброс (бета-блокаторы)
Ингибиторы АПФ
Блокаторы кальциевых каналов
Антагонисты рецепторов ангиотензина 2
 Рис. 3 Препараты центрального действия (средства, угнетающие сосудодвигательный центр).
К гипотензивным веществам центрального действия относятся клофелин (клонидин) и метилдофа (допегит, альдомет).
Механизм действия: Клофелин – альфа2-адреномеметик, влияет на альфа2-адренорецепторы головного мозга, активируя постсинаптические рецепторы и вызывая гиперполяризацию их мембран, тем самым, угнетая функцию. В результате этого снижается ЧСС, общее периферическое сопротивление. Препарат угнетает центральную нервную систему, снижает симпатическую иннервацию к периферическим тканям; снижает резистентность почечных сосудов, усиливает почечный кровоток, снижает секрецию ренина (Рис.3).
Фармакодинамика: гипотензивное действие развивается через 1-2 часа после приема внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 часов, максимальный гипотензивный эффект развивается через 2-4 часа и продолжается до 5 часов. При резком прекращении приема клонидина возможно развитие синдрома «отмены», что проявляется «рикошетной гипертензией», головными болями, нервозностью, тремором, тахикардией.
У детей чувствительность к препарату отличается индивидуальностью, поэтому назначать препарат начинают с малых доз, затем дозу повышают под контролем АД каждые 2-3 дня.
Возможные осложнения: нарушение сна, сухость слизистых, брадикардия, нарушение секреции слюны, запоры.
Суточная доза 0,02-0,05 мг/кг в 2-4 приема (в таблетках 0,075 мг и 0,15 мг). Большую дозу следует назначать вечером, на ночь с учетом седативного действия препарата.
В-адреноблокаторы.
Действие В-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему зависит от тонуса симпатической нервной системы. Они устраняют симпатическое влияние на сердце и урежают ЧСС, снижают сократимость миокарда, что сопровождается замедлением нарастания давления в желудочке.
Однократное введение В-блокаторов мало влияет на АД в покое, но при длительном применении оно снижается. Только через 4 недели полностью проявляется их гипотензивное действие. Препараты этой группы нивелируют гипертензивные реакции при физическом и эмоциональном напряжении, связанном с выполнением обычных нагрузок, и могут способствовать медленному регрессу гипертрофии стенок артериол.
Существенное преимущество В-блокаторов при гипертензии состоит в отсутствии гипотензивной реакции в ответ на физиологические стрессы, связанные с выполнением физических нагрузок, переходом в положение стоя, при высокой температуре окружающей среды, т.к. В-адреноблокаторы не нарушают адаптационных механизмов, опосредуемых через альфа-адренорецепторы (рефлекторное компенсаторное сужение сосудов в соответствии с ситуацией).
Некоторые В-блокаторы обладают свойствами частичных агонистов (внутренняя симпатомиметическая активность). Эти препараты меньше урежают сокращения сердца, как в покое, так и при физических нагрузках, меньше снижают сердечный выброс.
Препараты этой группы классифицируются по их фармакокинетическим (растворимость в жирах и в воде) и фармакодинамическим (селективные В1-блокаторы и неселективные). Кроме того, учитываются дополнительные фармакологические особенности этих препаратов, такие как внутренняя симпатомиметическая активность и мембраностабилизирующий эффект.
В детской практике из этой группы препаратов чаще всего используется анаприлин(обзидан, пропранолол) в возрастной дозировке 0,5 мг/кг/cут.Показания для применения анаприлина: гипердинамические формы артериальной гипертензии с тахикардией и повышенным сердечным выбросом, синдром вегетативной дисфункции, тиреотоксикоз, феохромацитома, синдром удлиненного QT, аритмии. При назначении В-блокаторов могут проявиться нежелательные эффекты: бронхоспазм, сердечная недостаточность, А-В блокада.
Табл. 29
Характеристика некоторых β-адреноблокаторов
Международное патентованное название
|
В1-селективность
|
ВСА
|
Жирорастворимость
|
Атенолол (Тенормин)
|
++
|
-
|
-
|
Ацебутолол (Сектраль)
|
+
|
+
|
++
|
Бетаксолол (Керлон, Локрен)
|
++
|
0
|
-
|
Бисопролол (Конкор)
|
++
|
0
|
++
|
Карведилол (Дилатренд)
|
-
|
0
|
++
|
Лабетолол (Албетол,Нормодин)
|
-
|
+
|
+++
|
Метопролол (Эгилок)
|
++
|
-
|
+++
|
Надолол (Коргард)
|
-
|
-
|
-
|
Небиволол (Небилет)
|
+
|
-
|
+
|
Пропранолол (Обзидан, индерал)
|
-
|
-
|
-
|
Вазодилятаторы.
Ингибиторы АПФ.
Механизм действия этих препаратов связан с блокадой ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Рис.4):
Ингибиторы АПФ
Потенцирование брадикинина
Уменьшение ангиотензина 2
  
вазорелаксация
повышение ассимиляции глюкозы миоцитами и жировыми клетками
вазорелаксация
уменьшение норадреналина
Уменьшение альдостерона
Натрийурез
Задержка калия
Рис.4 Механизм действия ингибиторов АПФ
Гипотензивный эффект ингибиторов АПФ обусловлен сосудорасширяющим действием, т.е. снижением общего периферического сопротивления сосудов. Сердечный выброс и ЧСС изменяются мало. Снижение продукции альдостерона может иметь значение в гипотензивном действии этих препаратов.
Ингибиторы АПФ – на сегодняшний день единственные антигипертензивные препараты, которые сочетают в себе свойства подавления прессорных систем регуляции АД и активируют депрессорные процессы.
Длительное применение этих препаратов приводит к обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, замедлению темпов прогрессирования нефропатии, уменьшают явления сердечной недостаточности.
В настоящее время самыми широко используемыми препаратами этой группы в России являются каптоприл (капотен), эналаприл, фозиноприл, рамиприл.
Табл.30
Фармакокинетика некоторых ингибиторов АПФ
Название
|
Всасывание из желудка
|
Период полу-выведения
|
Начало действия
|
Время максимального эффекта
|
Длительность действия
|
Каптоприл
|
75%
|
менее 3-х часов
|
через 15-60
мин.
|
60 – 90 мин.
|
6 – 12 часов.
зависит от дозы
|
Эналаприл
|
60%
|
11 часов
|
через час
|
4 –6 часов
|
около 24 часов
|
Рамиприл
|
50-60%
|
|
в течении 1-2-х часов
|
4 - 6,5 часов
|
около 24 часов
|
Все препараты этой группы подвергаются трансформации в печени, выводятся почками.
Применение в клинике:
Общие правила на начальном этапе применения ингибиторов АПФ:
Отменить мочегонные препараты на 24 часа до приема ингибиторов АПФ.
В течение нескольких часов контролировать АД.
Начинать с малых доз.
Исследовать функцию почек и электролиты крови через 3-5 дней, затем с интервалом в 3-6 месяцев.
Избегать применения калийсберегающих мочегонных.
При повышении дозы чаще контролировать АД.
Дозирование: каптоприл 0,5 мг/кг/cут., эналаприл до 3 мг/кг/сут.
Показания для применения иАПФ в детской практике: вазоренальная артериальная гипертензия, ВПС с легочной гипертензией.
Побочные эффекты:
артериальная гипотония, «гипотензия первой дозы», головные боли, головокружение, непродуктивный сухой кашель, ангионевротический отек верхних дыхательных путей, явления холестаза, гиперкалиемия, протеинурия, азотемия (редко), гематологические нарушения (анемия, лейкопения), диспептические расстройства, кожные высыпания, редко – почечная и печеночная недостаточность.
Имеются указания, что наибольшая эффективность ингибиторов АПФ наблюдается у детей младшего возраста.
Антагонисты рецепторов ангиотензина 2
Лозартан, вальзартан (диован), ирбесартан, кандесартан.
Механизм действия:
По основным фармакологическим характеристикам эти препараты сходны с ингибиторами АПФ. Характеризуются более полной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и селективным влиянием на ее отдельные компоненты. Блокируя АТ1-рецепторы, препараты данного класса подавляют вызываемую ангиотензином-2 артериальную вазоконстрикцию, уменьшают внутриклубочковое давление в почках, а также снижают секрецию ряда нейрогуморальных факторов. Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки на сердце. Он также снижает давление в малом круге кровообращения.
Фармакокинетикалозартана. Большая часть препарата экскретируется кишечником (65%), меньшая – почками (35%), поэтому при нарушении функции печени применяются более низкие дозы. Понижение АД наиболее выражено через 6 часов после перорального приема, а к 24 часам оно вновь возвращается к исходным параметрам. Стабилизация АД наступает после 3-6 недель лечения.
Основные побочные эффекты: головокружение, головная боль, слабость, периферические отеки. Обладают лучшей переносимостью, чем ингибиторы АПФ. Частота сухого кашля значительно ниже, очень редко развивается ангионевротический отек.
Дозирование (в таблетке по 50 и 100 мг) для детей старшего возраста и подростков: 25-50 мг/сут. за прием.
Антагонисты кальция
Механизм действия:
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через медленные кальциевые каналы, в результате чего препараты уменьшают сократимость миокарда, снижают частоту импульсов синусового узла, замедляют скорость проведения импульса в атрио-вентрикулярном узле, расслабляют гладкие мышцы (в большей степени артериол), вызывают периферическую вазодилятацию, снижая общее периферическое сопротивление сосудов.
По химической структуре эти препараты делятся на две подгруппы:
дигидропиридины (нифедипин, амлодипин), в свойствах которых преобладает эффект периферическойвазодилятации,
недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно- и инотропное действие, а также способность уменьшать атрио-вентрикулярную проводимость.
Фармакокинетика некоторых препаратов:
Верапамил (изоптин, феноптин)
После приема внутрь всасывается более 90% дозы, биодоступность 20-35% вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень. Время достижения максимальной концентрации в плазме – 1-2 часа. Метаболизируется в печени с образованием норверапамила (обладает 20% гипотензивной активности верапамила) и 11 других метаболитов. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы – 2,8-7,4 часа, при повторных дозах – 4,5-12 часов. При приеме внутрь начало действия через 1-2 часа, при в/в введении гемодинамические эффекты развиваются в течение 3-5 мин. Длительность действия при приеме внутрь – 8-10 часов, при в/в гемодинамический эффект продолжается 10-20 мин. Препарат выводится почками и с фекалиями.
Нифедипин
Легко всасывается в желудочно-кишечном тракте, но только 55% от дозы, принятой внутрь, попадает в системный кровоток, т.к. при первом прохождении через печень препарат в значительной степени метаболизируется. В крови на 95% связан с плазменными белками, его период полувыведения составляет 1,5 часа. При пероральном приеме гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин. Продолжительность гипотензивного действия - в среднем 4-6 часов.
Основные побочные действия:
Отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты (в меньшей степени присущи дилтиазему), периферические отеки, покраснение лица, головокружение, головная боль, преходящая гипотония, желудочно-кишечные нарушения.
Альфа1-адреноблокаторы.
Празозин (минипресс) – избирательно блокирует альфа1-адренорецепторы, поэтому после его приема не отмечают повышенного освобождения катехоламинов, уменьшает периферическое сопротивление сосудов.
Эффективен у взрослых. GrahamR. M. применял у 7 детей с симптоматической артериальной гипертензии в дозе 0,5-2 мг в сутки в течение 5-12 дней. Гипотензивный эффект наблюдался у 5 больных, у 2 – АД не снизилось. Авторы рекомендуют применять празозин в дозе 0,5-1 мг/сутки 1-3 раза. Гипотензивное действие обычно проявляется к 5-му дню лечения.
Побочные реакции: тахикардия, ортостатическая гипотензия, слабость, аллергические проявления.
Донаторы NO.
Натрия нитропруссид – препарат из группы нитратов, является донатором ионов нитрата, которые проникают в гладкомышечную стенку сосуда, активируют гуанилатциклазу и увеличивают в ней содержание цГМФ, который «выталкивает кальций» из клетки.
Вызывает расширение сосудов, не влияя на гладкую мускулатуру матки, двенадцатиперстной кишки, не снижает сократимость миокарда. Уменьшает периферическое сопротивление сосудов, более сильный эффект оказывает на вены (преимущественно венозный вазодилататор).
Препарат высокоэффективен при гипертонических кризах. Предназначен для внутривенного введения. Эффект развивается моментально и продолжается в течение 1-5 мин (период полувыведения из плазмы крови около 2-х мин.), в связи с чем препарат вводят медленно, а его действие регулируют скоростью инфузии.
Быстро метаболизируется до неактивных соединений. При длительном введении (42-72 часа) могут накапливаться токсичные метаболиты тиоцианат и цианид. Токсические эффекты проявляются бредом и психотическими реакциями и угнетением клеточного дыхания (развитие ацидоза).
В/в введение начинают с дозы 0,5-1,5 мкг/кг мин, необходимое снижение АД достигается при дозе 0,5-8 мкг/кг мин. У детей эффективная доза 3 мкг/кг мин.
В педиатрии используется для лечения гипертонических кризов, при тяжелой застойной сердечной недостаточности (с целью гемодинамической разгрузки сердца), у новорожденных – при лечении персистирующей легочной гипертензии. Другие эффекты: слегка повышает ЧСС, уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Внеаудиторная самостоятельная работа.
Нарисовать интеллект-карту, отражающую следующие вопросы:
Физиологические механизмы регуляции АД (контрольная система быстрого реагирования, контрольная система медленного реагирования, РААС, депрессорные системы).
Ведущие патофизиологические механизмы различных вариантов АГ (первичной АГ, почечной, эндокринной, гемодинамической).
Классификация гипотензивных препаратов.
Препараты центрального действия, их фармакокинетика, фармакодинамика, побочные эффекты, противопоказания к назначению клофелина.
β – адреноблокаторы. Классификация, фармакокинетика, фармакодинамика, показания и противопоказания для назначения, побочные эффекты пропранолола (анаприлина).
Ингибиторы АПФ. Классификация, механизм действия, фармакокинетика, показания и противопоказания для назначения, побочные эффекты каптоприла, эналаприла.
Антагонисты кальция. Классификация, фармакокинетика фармакодинамика, показания и противопоказания для назначения, побочные эффекты верапамила, нифедипина.
Донаторы NО – групп. Механизм действия, фармакокинетика, фармакодинамика, показания и противопоказания, побочные эффекты нитропруссида натрия.
Задания по врачебной рецептуре:
Средство для купирования гипертонического криза из группы донаторов окиси азота.
Наиболее эффективное антигипертензивное средство при гипертонии почечного генеза.
Средство для купирования гипертонического криза из группы блокаторов кальциевых каналов.
Средство для лечения мягкой гипертонической болезни с большим объемом циркулирующей крови
Средство, эффективное при сочетании артериальной гипертензии с нарушениями сердечного ритма
Средство для лечения гипертензий из группы прямых ингибиторов ангиотензиновых рецепторов.
Блокатор кальциевых каналов для лечения артериальной гипертензии.
Средство для лечения гипертензий из группы непрямых блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Блокатор ангиотензиновых рецепторов для лечения артериальной гипертензии.
Центральный агонист адренорецепторов, используемый для купирования гипертонической болезни.
Аудиторная самостоятельная работа
выписать рецепты в соответствии с заданием по врачебной рецептуре
решить ситуационные задачи
Ситуационные задачи.
Лена Б., 13 лет. Жалоб не предъявляет. При случайном обследовании выявлено повышение АД до 170/100 мм рт. ст.
В результате анализа клинических и дополнительных данных выставлен диагноз: врожденная аномалия развития почек (стеноз правой почечной артерии).
Определить тип артериальной гипертензии;
Назначить гипотензивные препараты с учетом характера патологии.
Саша В., 14 лет. Поступил с жалобами на головные боли, эмоциональную лабильность, метеозависимость. При измерении АД отмечены периодические подъемы его до 140/80-150/90 мм рт.ст. После клинического обследования выставлен диагноз: Вегетососудистая дистония. Лабильная артериальная гипертензия.
Назначить лечение.
Нина Г., 8 лет. В возрасте 6 лет перенесла диффузный гломерулонефрит, после которого сохраняются изменения в моче в виде транзиторной протеинурии, цилиндрурии. Полгода назад зарегистрировано повышение АД до 140/90 мм рт. ст.
Определить тип артериальной гипертензии.
Назначить гипотензивную терапию.
Оля С., 12 лет. Поступила в стационар с диагнозом: диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз 3 ст. На фоне ярко выраженных симптомов тиреотоксикоза отмечается повышение АД до 150/70 мм рт. ст.
Основная причина повышения АД при этой патологии?
Назначить гипотензивную терапию.
Лена В., возраст 5 дней. Клинический диагноз: тромбоз почечных артерий. АД 105/70 мм рт. ст.
Назначить гипотензивную терапию.
Саша В., 14 лет. С 5-летнего возраста страдает избыточной массой тела. В настоящее время имеет ожирение 2 ст. (ИМТ > 27), повышение АД до 140/85 мм.рт.ст. В биохимических анализах крови отмечается повышение уровня глюкозы до 6,5 ммоль/л, гиперхолестеринемия.
Определить тип артериальной гипертензии, предложить варианты терапии.
|
