2.2. Лекарственные средства, влияющие на кашель
Муколитики и отхаркивающие средства
У больных острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями бронхиальный секрет, продуцируемый железами и бокаловидными клетками, характеризуется высокой вязкостью и адгезивностью. Помимо угнетения мукоцилиарного транспорта, он может вызывать бронхиальную обструкцию вследствие чрезмерного скопления слизи в просвете бронхов. Известно, что именно реологические свойства бронхиального секрета (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность свободного его отделения (экспекторации).
Выделяют три группы лекарственных средств, влияющих на кашель: отхаркивающие, мукоактивные, противокащлевые.
Табл. 18
Классификация отхаркивающих и муколитических средств
Традиционные отхаркивающие средства
|
Рефлекторного действия (препараты растительного происхождения)
|
Корень алтея
Мукалтин
Экстракт корня солодки
Эфирные масла
Грудные сборы
Гвайфеназин
|
Резорбтивного действия (стимуляторы бронхиальных желез)
|
Иодистые препараты (иодид калия, натрия)
Аммония хлорид
|
Бронхоррики
|
Летучие бальзамы, содержащие пинемы, терпены, фенольные производные (бронхикум, геделикс, Доктор МОМ)
|
Мукогидраданты
|
Увлажняющие ингаляции
Щелочное питьё
|
Мукоактивные препараты
|
Прямого действия (муколитики) - ферментные
|
Протеолитические ферменты
дезоксирибонуклеаза - дорназа (пульмозим)
|
|
Тиолики
Ацетилцистеин (АЦЦ, мукобене, мукомист, флуимуцил, экзомюк)
Месна (мистарбон)
|
Непрямого действия -
|
Секретолитики
Бромгексин (бизолвон, броксин, сольвин, флегамин, фулпен)
Амброксол (амбробене, амброгексал, амбролан, амбросан, лазолван, халиксол, медовент)
|
|
Мукорегуляторы
Карбоцистеин (бронкатар, мукодин, мукопронт, мукосол, флювик, мистаброн)
|
Комбинированные препараты с отхаркивающим действием и другими эффектами
|
Противовоспалительным (сбор грудной, синупрет, пульмотин, солодкового корня сироп, глицирам)
Противомикробным (геломиртол)
Бронхолитическим (геделикс, солутан)
Бронхолитическим и муколитическим (аскорил)
Бронхолитическим и противомикробным (проспан, эвкабал)
Бронхолитическим, муколитическим, отхаркивающим и противовоспалительным (Суприма-бронхо)
|
Механизм действия и фармакологические эффекты
Традиционные отхаркивающие средства влияют на растворимую фазу мокроты (золь), увеличивают её количество.
Препараты рефлекторного действия при приеме внутрь раздражают рецепторы желудка, возбуждая этим рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливая секрецию бронхиальных желез. Это способствует разжижению мокроты и продвижению ее из нижних отделов дыхательных путей в верхние, последующему её выделению. Отхаркивающие лекарственные средства содержат в своем составе алкалоиды или сапонины, которые являются стимуляторами гастропульмонального рефлекса.
К препаратам резорбтивного действия относятся йодиды, гидрокарбонат натрия, которые всасываются в желудочно-кишечном тракте, затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая бронхиальный секрет и увеличивая его количество.
Муколитические лекарственные средства, изменяя реологические свойства мокроты, влияют на её консистенцию и оказывают нормализующее действие на биохимический состав бронхиальной слизи, (влияют на гель-фазу), не увеличивают её количество.
Муколитические лекарственные средства на основе протеолитических ферментов (ДНК-аза, РНК-аза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, за счет разрушения пептидных связей в молекуле белка, а также расщепляют полипептиды или нуклеиновые кислоты. Они оказывают также противоотечное и противовоспалительное действие (за счет активации кининов). Однако в настоящее время препараты данной группы практически не применяются в пульмонологии, так как они могут спровоцировать бронхоспазм у больных с хронической бронхиальной обструкцией, кровохарканье, аллергические реакции. В последние годы у больных муковисцидозом с целью улучшения реологических свойств мокроты применяют рекомбинантную ДНК-азу (Пульмозим). К ферментным муколитикам относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна.
К неферментным муколитикам относятся бромгексин и амброксол. Неферментные муколитики разрывают дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты. Муколитический эффект ацетилцистеина связан с деполимеризацией кислых мукополисахаридов мокроты, в результате чего мокрота становится менее вязкой, что облегчает эвакуацию секрета из бронхов. Помимо этого, ацетилцистеин участвует в синтезе глутатиона и повышает защиту клеток от повреждающего действия свободнорадикального окисления, свойственного воспалению. Отмечено, что при длительном использовании ацетилцистеина может снижаться продукция лизоцима и ИгА.
Механизм действия амброксола и бромгексина основан на стимуляции альвеолярной секреции. Благодаря повышению продукции сурфактанта снижаются адгезивные свойства секрета. Препараты этой группы обладают также муколитическим эффектом. Данный эффект обусловлен деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон трахеобронхиального секрета под действием синтетических или экстрагированных алкалоидов. Максимальный терапевтический эффект препарата наступает на 4-6 день.
БРОМГЕКСИН: улучшает мукоцилиарный клиренс за счет секретолитического эффекта. Увеличивает содержание лизоцима и ИгА в бронхиальном секрете, оказывает отхаркивающий эффект.
АМБРОКСОЛ является активным метаболитом бромгексина с выраженным муколитическим и отхаркивающим эффектами.
Основные фармакологические эффекты амброксола:
оказывает стимулирующее влияние на образование трахеобронхиального содержимого;
увеличивает частоту колебательных движений ресничек мерцательного эпителия, тем самым увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта;
активизирует синтез сурфактанта;
стимулирует образование и секрецию поверхностно-активных субстанций на уровне альвеол;
незначительно подавляет кашлевой рефлекс.
Лекарственные средства на основе карбоцистеина нередко называют мукорегуляторами, поскольку данные препараты не только нормализуют состав мокроты, но и восстанавливают нормальную активность секреторных клеток.
Основные эффекты мукорегуляторов:
восстановление секреторной активности бокаловидных клеток;
нормализация реологических параметров мокроты вне зависимости от их исходного состояния (основное отличие от муколитиков);
восстановление вязкости и эластичности мокроты без нарушения слоистого строения слизи;
ускорение мукоцилиарного транспорта.
Карбоцистеин - восстанавливает соотношение сиаломуцинов и фукомуцинов, что приводит к нормализации реологических параметров мокроты и мукоцилиарного транспорта. Отмечен также противовоспалительный эффект за счет его влияния на кининовый метаболизм и повышение уровня секреторного иммуноглобулина класса А. Карбоцистеин можно применять одновременно с антибиотиками. Однако, при одновременном его применении с противокашлевыми и атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.
Карбоцистеина лизиновая соль (флюифорт) - воздействует непосредственно на бокаловидные клетки, нормализуя химико-физические параметры секрета. Кроме этого, восстанавливает структуру и целостность дыхательного эпителия, нормализуя его функцию.
Фармакокинетика
Ацетилцистеин назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно, путем ингаляций или интратрахеально (медленные инстилляции). При пероральном приеме хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается интенсивной биотрансформации в печени и отчасти в кишечной стенке. Поэтому биодоступность низкая – не более 10%. Однако этого достаточно для создания терапевтической концентрации в легких. Путь элиминации преимущественно печеночный, почечный клиренс составляет 30%. Ферментные муколитики назначаются внутримышечно, ингаляционно или эндобронхиальной. Некоторые из них (пульмозим) только ингаляционно.
Амброксол и бромгексин вводятся ингаляционно, внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Они хорошо растворяются в липидах, быстро и практически полностью всасываются из кишечника, но подвергаются биотрансформации первого прохождения, особенно бромгексин. Поэтому биодоступность амброксола составляет 70-80%, а бромгексина – лишь 20%. Оба препарата на 90% экскретируются почками, в основном в виде метаболитов. Проникают через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в материнское молоко.
Карбоцистеин вводится внутрь, максимальная концентрация в сыворотке крови и в слизистой оболочке дыхательных путей создается через 2 часа, терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8 часов. Полное выведение происходит через 3 суток преимущественно с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Месна применяется только ингаляционно.
Фармакокинетика лекарственных средств растительного происхождения мало изучена.
Применение в клинической практике
Показания к назначению муколитических средств:
острые и хронические заболевания дыхательных путей, связанные с нарушением элиминации секрета (бронхиты, бронхоэктатическая болезнь, ателектазы легких, синусит, трахеит, пневмония, бронхиальная астма, муковисцидоз и др.);
для ухода за трахеостомой; для подготовки к бронхографии; в послеоперационном периоде по поводу легочной патологии;
синдром дыхательных расстройств у новорожденных и взрослых.
Противопоказания и предостережения, побочные эффекты:
Ферментные муколитики могут вызвать бронхоспазм, аллергические реакции, повреждение слизистой оболочки бронхов и кровохарканье, усиление деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците 1 – антитрипсина.
Неферментные муколитики противопоказаны при легочном кровотечении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. В ряде случаев вызывают диспепсические расстройства (изжога, тошнота, рвота, боли в животе, запоры или диарея). В тяжелых случаях, при обильном количестве мокроты, во избежании «затопления» легких, ацетилцистенин назначают с осторожностью. В случае выраженного муколитического эффекта частоту ингаляций и суточную дозу препарата уменьшают.
Амброксол и бромгексин противопоказаны при судорожном синдроме. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования этих лекарственных средств.
Отхаркивающие средства растительного происхождения применять у детей раннего возраста необходимо с осторожностью. Избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации у детей первых месяцев жизни, особенно если ребенок имеет поражение ЦНС. Некоторые травы (душица) обладают слабительным эффектом. Действие всех отхаркивающих препаратов кратковременно, что требует их многократного применения в малых дозах в течение дня (до 6-7 раз).
Все муколитики противопоказаны в первом триместре беременности и при кормлении грудью.
Взаимодействия
Табл. 19
Лекарственные взаимодействия муколитических средств
Лекарственное средство
|
Результат взаимодействия
|
Муколитики + противокашлевые средства
|
Застой мокроты в дыхательных путях
|
Неферментные муколитики + антибиотики
|
Повышение концентрации антибиотиков в дыхательных путях
|
Неферментные муколитики +протеолитические ферменты
|
Инактивация
|
Неферментные муколитики + щелочные растворы
|
Инактивация
|
Ацетилцистеин + антибиотики
|
При одновременном применении возможно взамодействие с тиоловой группой ацетилцистеина, поэтому интервал между приемами этихпрепаратов должен составлять не менее 2 часов.
|
Ацетицистеин + парацетамол
|
Снижение гепатотоксичного действия парацетамола
|
Карбоцистеин + теофиллин
|
Усиление бронхолитического эффекта
|
Карбоцистеин + глюкокортикоиды
|
Синергизм действия на дыхательные пути
|
Отхаркивающие средства + противокашлевые препараты
|
Скопление слизи в дыхательных путях
|
Отхаркивающие средства + антибиотики
|
Повышение концентрации в дыхательных путях
|
Проивокашлевые средства
Кашель представляет собой сложную рефлекторную реакцию дыхательных путей, основной функцией которой является восстановление их нормальной проходимости.
Табл. 20
Противокашлевые препараты центрального и периферического действия
Препараты центрального действия
|
Препараты периферического действия
|
Наркотические
|
Ненаркотические
|
Местные анестетики
|
Смешанного действия
|
кодеин,
морфина хлорид, этилморфина гидрохлорид,
деморфан, гидрокодон
|
Синекод (бутамирата цитрат)
Глаувент (глауцина гидрохлорид)
Пакселадин, тусупрекс (окселадина цитрат)
Седотуссин(седотуссин)
Алекс, робитуссин, туссин плюс (декстрометорфан)
|
Лидокаин
тримекаин
|
либексин, гелицидин
|
Снижают возбудимость кашлевого центра, угнетают дыхание, угнетают рефлексы, вызывают привыкание, обладают снотворным эффектом, вызывают атонию кишечника
|
Обладают противокашлевым, спазмолитическим действием, не угнетают дыхание, не тормозят моторику кишечника, не вызывают привыкания, не влияют на качество сна
|
Подавляют чувствительность кашлевых рецепторов или афферентные пути регуляции
|
Комбинированные препараты
|
- с противокашлевым и отхаркивающим эффектом (туссин, стоптуссин, протиазин);
- с противокашлевым;
- с противовоспалительным;
- с бронхолитическим эффектом (бронхолитин)
|
Механизм действия и фармакологические эффекты
Противокашлевые средства - лекарственные препараты, подавляющие кашлевой рефлекс. Терапевтический эффект достигается за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга.
Противокашлевые препараты центрального действия подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетающего воздействия на центры продолговатого мозга. Противокашлевые лекарственные средства центрального действия подразделяются на наркотические и ненаркотические.
Наличие серьезных побочных явлений у наркотических противокашлевых средств побудило к созданию препаратов центрального ненаркотического действия, не влияющих на дыхательный центр и не вызывающих привыкания и лекарственной зависимости.
В основе механизма действия лекарственных средств периферического действия лежит торможение кашлевого рефлекса за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева.
Противокашлевые препараты периферического действия оказывают:
хорошее противокашлевое действие в течение 3-4 часов;
некоторый бронхолитический эффект за счет расслабления гладких мышечных волокон;
местное анестезирующее действие на слизистую верхних дыхательных путей.
Эффективным противокашлевым средством периферического действия является увлажнение слизистых с помощью паровых ингаляций. В качестве компонентов ингаляций могут использоваться гидрокарбонат натрия, растительные экстракты, щелочные минеральные воды (мукогидратанты). Если кашель возникает при раздражении слизистых верхних дыхательных путей, фарингите, при ангине, тонзиллите, в качестве противокашлевых средств могут быть использованы таблетки для рассасывания, содержащие антисептические средства (бронхоррики).
Лекарственные средства комбинированного действия сочетают противокашлевой и другие эффекты (муколитический, бронхолитический, отхаркивающий). Среди наиболее хорошо известных и нередко используемых препаратов данной группы - туссин плюс, стоптуссин, бронхолитин.
Туссин плюс - комбинированный препарат, содержащий декстроме-торфана гидробромид и гвайфенезин. Декстрометорфан подавляет кашлевой центр, тем самым, снижая интенсивность сухого кашля. Гвайфенезин снижает вязкость мокроты вследствие усиления транссудации жидкости через слизистую дыхательных путей, повышает активность реснитчатого эпителия и перистальтику бронхиол, оказывая отхаркивающее действие.
Стоптуссин - комбинированный препарат, содержащий бутамирата цитрат и гвайфенезин. Бутамирата цитрат угнетает кашлевой рефлекс, а также обладает периферическим местноанестезирующим действием, что обеспечивает противокашлевой эффект. Препарат оказывает некоторое бронхолитическое действие. Входящий в него гвайфенезин снижает вязкость мокроты и улучшает ее отхождение.
Потиазин - комбинированный препарат, оказывающий отхаркивающее, противокашлевое, седативное и антигистаминное действие.
Бронхолитин - комбинированный препарат, содержащий глауцин, эфедрина гидрохлорид, масло базилики камфорной. Оказывает противокашлевой, брохолитический и противомикробный эффекты.
Фармакокинетика
Большинство противокашлевых препаратов хорошо всасываются после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови кодеина достигается через 1 час, бутамирата цитрата – через 1,5 часа. Оба средства подвергаются биотрансформации в печени и почти полностью выводятся с мочой в виде метаболитов и в неизмененном виде.
Изучение фармакокинетики большинства других препаратов данной группы не проводилось.
Применение в клинической практике противокашлевых средств:
Основные показания:
Сухой, мучительный, «непродуктивный» кашель, приводящий к нарушению сна и общему истощению пациента при различных воспалительных процессах в респираторной системе.
Подготовка пациентов к бронхографии и бронхоскопии.
Противопоказания и предостережения, побочные эффекты
Противопоказания:
гиперсекреция слизи при любых заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей
бронхообструктивный синдром
легочные нагноения
легочное кровотечение
первые сутки после ингаляционного наркоза.
Побочные явления либексина (редко): сухость во рту, тошнота, диарея; дерматиты, крапивница, отек Квинке.
Побочное действие туссина плюс (редко): тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; сонливость.
Побочные явления бронхолитина: связаны с наличием в препарате эфедрина - быстро проходящие тремор, возбуждение и сердцебиение. Противопоказания: артериальная гипертония, органические заболевания сердца, сердечная недостаточность, нарушение сна, глаукома, тиреотоксикоз, феохромоцитома.
Тактика выбора лекарственных средств при кашле
Высокая заболеваемость детей острыми респираторными инфекциями, сопровождающимися кашлем, требуют от педиатра включения в комплексную терапию патогенетически обоснованных препаратов, воздействующих на кашель. Для практических целей предлагается следующий алгоритм выбора противокашлевых и отхаркивающих препаратов:
Отхаркивающие лекарственные средства показаны при острых и хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания, при отсутствии густой, вязкой, трудно отделяемой мокроты.
Муколитические препараты показаны при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся продуктивным кашлем с густой, вязкой, трудно отделяющейся мокротой. Для улучшения отхождения мокроты можно в этих случаях использовать мукорегуляторы (производные карбоцистеина) или муколитические препараты с отхаркивающим эффектом (бромгексин, амброксол). Муколитические препараты нельзя комбинировать с противокашлевыми лекарственными средствами.
Противокашлевые лекарственные средства показаны только в случаях, когда заболевание сопровождается непродуктивным, мучительным, болезненным кашлем, приводящим к нарушению сна, аппетита и общему истощению ребенка. В педиатрической практике нецелесообразно использовать наркотические противокашлевые препараты.
Табл. 21
Некоторые лекарственные средства, влияющие на кашель
Название
препарата
|
Доза и кратность введения
|
БРОМГЕКСИН
|
Внутрь после еды, запивая большим количеством жидкости:
старше 10 лет 8 мг 3-4 раза в сутки;
от 6 до10 лет по 6-8 мг 3 раза в сутки;
от 2 до 6 лет по 4 мг 3 раза в сутки;
до 2 лет по 2 мг 3 раза в сутки
|
АМБРОКСОЛ
|
Внутрь после еды, запивая большим количеством жидкости:
до 2 лет по 7,5 мг 2 раза в сутки,
от 2 до 5 лет по 7,5 мг 3 раза в сутки;
от 5 до 12 лет по15 мг 2-3 раза в сутки,
старше 12 лет по 30 мг 2-3 раза в сутки
|
АЦЕТИЛЦИСТЕИН
|
Внутрь после еды:
детям старше 6 лет по 200 мг 2-3 раза в сутки,
детям до 2 лет по 50-100 мг 3 раза в сутки
|
ФЛЮИФОРТ (Карбоцистеина лизиновая соль)
|
Детям до 5 лет по 2,5 мл (225 мг) 2-3 раза в сутки;
детям старше 5 лет: по 5 мл (450 мг) 2-3 раза в сутки.
|
СТОПТУССИН (бутамирата цитрат, гвайфенезин)
|
Детям до 7 кг - по 8 капель 3-4 раза в сутки;
7-12 кг - по 9 капель 3-4 раза;
12-20 кг -14 капель 3-4 раза;
30-40 кг - 16 капель 3-4 раза в день;
40-50 кг - по 25 капель 3 раза в день.
Капли предварительно растворяют в жидкости (вода, чай, фруктовый сок).
|
СУПРИМА-БРОНХО (8 трав)
|
С 3 лет по ½ ч.л. 3 раза в день, 6-14 лет – ½-1 ч.л. 3 раза в день.
|
2.3. Ингаляционная техника у детей
В настоящее время большинство лекарственных препаратов для лечения заболеваний органов дыхания выпускается в ингаляционных формах. Преимущества ингаляционной терапии заключаются в быстрой доставке препарата, местном действии и уменьшении системных эффектов. Ингаляционные средства выпускаются в трёх лекарственных формах – аэрозоли, порошки, растворы. Наиболее широкое распространение получили дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), которые требуют синхронизации дыхания при использовании (задержка дыхания в конце вдоха). Нарушение или трудности в использовании ДАИ влияют на эффективность терапии ингаляционными средствами. Поэтому для улучшения техники ингаляции аэрозолями необходимо использовать спейсер. Клапанный спейсер представляет собой камеру, удерживающую аэрозоль и ограничивающую необходимость координации вдоха с нажатием ингалятора. Применение спейсера позволяет использовать ингаляционные средства с грудного возраста.
Для использования сухих порошкообразных лекарственных форм применяются ингаляторы: спинхалер – порошок в капсулах, дискхалер – порошок в дисках, турбохалер или циклохалер. Сухие порошкообразные ингаляторы позволяют доставлять лекарственные вещества путем инициации дыхания. Преимущества порошковых ингаляторов состоят в лучшем проникновении препарата в дыхательные пути и отсутствии пропеллентов, по сравнению с ДАИ.
Для жидких форм лекарственных веществ применяются небулайзеры. Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора, состоящего из самого небулайзера и компрессора, создающего поток частиц размером 2-5 мкм со скоростью не менее 4л/мин. Слово «небулайзер» происходит от латинского nebula , что значит туман.
Небулайзер – устройство для преобразования жидкости в аэрозоль с особо мелкодисперсными частицами, способными проникать преимущественно в периферические бронхи. Осуществляется этот процесс под воздействием сжатого воздуха через компрессор (компрессорный небулайзер) или под влиянием ультразвука (ультразвуковой небулайзер). Небулайзерная терапия, создавая высокие концентрации лекарственного вещества в легких, не требует координации ингаляции с актом вдоха, что имеет существенное преимущество перед ДАИ.
Преимущества небулайзерной терапии:
отсутствие необходимости координации дыхания с поступлением аэрозоля;
возможность использования высоких доз препарата и получение ответа за короткий промежуток времени;
непрерывная подача лекарственного аэрозоля с мелкодисперсными частицами;
быстрое и значительное улучшение состояния вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;
легкая техника ингаляций;
препараты для небулайзерной терапии применяют в специальных контейнерах (небулах), а также растворах, выпускаемых в стеклянных флаконах. Это дает возможность правильно и легко дозировать лекарственное средство.
В последние годы появились средства доставки лекарств, которые позволяют автоматически проводить ингаляцию. Аутохалер (аэролайзер, ингалятор «Легкое дыхание») представляет специальное устройство, в котором поступление препарата инициируется вдохом. Таким образом, отпадает необходимость в синхронизации дыхания.
Для получения максимального эффекта при ингаляционном применении препаратов необходимо учитывать различные способы доставки. Основные системы доставки лекарственных средств и их сравнительная характеристика представлены на рис.2, таблице 22.
Основные типы систем доставки ЛС
|
