4. Использование основной енолизации (-)-ментона в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов
Продукты реакции конденсации (-)-ментона (1) с этилформиатом – гидроксиметиленкетоны (47) – были использованы в синтезе ряда природных соединений – сесквитерпенов кадинанового ряда. Относящиеся к ним α- (167) и β- (168) кубебены были выделены из масла фруктов кубеб (Piper cubeba L.).
Для их синтеза смесь соединений (47) была тозилирована и обработкой BunSH переведена в сульфид (169). Последовательное восстановление его NaBH4 и дегидратация привели к смеси α,β-ненасыщенного альдегида (170) и сопряженного тиоэфира (171), разделенных хроматографически [59]. Все попытки гидролиза сульфида (171) были неудачны. Диастереомеры соединения (170) были разделены ВЭЖХ после гидридного восстановления до спиртов (172) и (173) и перевода в триметилсилиловые эфиры (174) и (175). Полученный из транс-изомера (173) соответствующий бромид (176) реакцией с карбэтоксиметилентрифенилфосфораном переведен в соединение (177), гидролиз которого приводит к ненасыщенной кислоте (178). Последняя через хлорангидрид (179) переведена в диазокетон (180), который циклизуется при кипячении с CuSO4 в смесь (3:5) изомерных кетонов: β-кубебен нор-кетон (181) и 1,6-эпи-β-кубебен нор-кетон (182), разделенных ВЭЖХ. Минорный компонент (181) при олефинировании CH2=PPh3 дает β-кубебен (168) [60, 61]. α-Кубебен (167) получается при частичной изомеризации β-кубебена (168) на полуотработанной капиллярной колонке, набитой полипропиленгликолем, при 150 оС [62].
a) TsCl, Py; b) BunSH; c) NaBH4, NaOH, H2O, МеOH; d) HCl, H2O, Et2O; e) SiO2; f) HPLC;
g) EtOH, H2O, t; h) PBr3, Py; i) PPh3=CHCO2Et, AcOEt, D; j) KOH, МеOH; k) NaOH;
l) ClCOCOCl; m) CH2N2; n) CuSO4, c-C6H12, D; o) CH2=PPh3
Природный (+)-каламенен (187b), выделяемый из хузинола, и (–)-каламенен (187a) – из Cedrella toona, являются (1R,4S)- и (1R,4R)-изомерами соответственно. Предлагаемый синтез позволяет получить каламенен (187) в виде смеси (1:4) цис- и транс-изомеров. Конденсацией по Михаэлю оксиметиленового производного (47) с метилвинилкетоном в Me3N [63] или в Et3N [64] получен дикетоальдегид (183), представляющий собой смесь (1 : 1) стереомеров по 2-му положению. Деформилирование ее 2% К2СО3 в дикетон (72) и циклизация по Робинсону в щелочной среде приводят к сопряженному кетону (184). В качестве побочного продукта на этой стадии образуется спирокетон (188) [65]. Взаимодействие соединения (184) с MeMgI дает смесь (1 : 1) гомоаннулярного (185) и гетероаннулярного (186) диенов, которая самопроизвольно ароматизируется в каламенен (187).
|
|
a)  , Ме3N or Et3N; b) 2% K2CO3, EtOH;
c) Δ , пиролидин, PhH; d) МеMgI, Et2O, 0 °C .
|
Сесквитерпеноид (–)-глинол (193), выделенный из древесины ели Глена (Picea glehnii) и можжевельника рода Juniperus, имеет спиро[4,5]декановый скелет. Исходным для его синтеза также является триоксосоединение (183). Олефинирование (183) по Виттигу с использованием трет-бутилата калия как основания протекает хемоселективно и дает диолефин (189) без затрагивания карбонильной функции при С-1. В качестве побочного (~10%) присутствует продукт аннелирования по Робинсону (184). Спирокетон (190) и его диастереоизомер (191), образующиеся в результате реакции метатезиса в присутствии катализатора Граббса (192), разделены колоночной хроматографией. Гидридным восстановлением кетона (190) при –80 °С в присутствии L-селектрида получена смесь (3 : 2) экваториального (6-эпи 193) и желаемого аксиального (193) спиртов. Повышение температуры реакции до комнатной и обработка пиридин-N-оксидом полностью исключает образование продукта (6-эпи 193) [66].
а) CH2=PPh3 (из МеPPh3Br, KOBut, 100 °C), PhМе, 25 °C; b) 192, CH2Cl2, 40 °C;
c) SiO2 (10% AgNO3), CH2Cl2; d) L-селектрид, THF, N-пиролидиноксид
Метилирование гидроксиметиленментона (47) в присутствии трет-бутилата калия приводит к соединению (194), вовлеченному в олефинирование по Виттигу с получением α,β-ненасыщенного эфира (195). Присоединение ацетиленида лития к кето-группе протекало стереоселективно, и в результате получен единственный из 4-х возможных стереоизомер (196). Соединение (196) подвергнуто термической [3s,3s]-сигматропной окси-Коуповской перегруппировке, в результате которой получено бициклическое производное (197) с хиральной гидразуленовой циклической структурой, входящей в состав многих природных биологических объектов [67].
С использованием йодметильного производного (64), вовлеченного в конденсацию с 4-гидроксикумарином (200), осуществлен синтез (+)-4-гидрокси-3-(3-оксо-2-p-ментилметил)-кумарина (198), проявляющего антикоагулянтные свойства и используемого в качестве родентицида (средства, убивающего грызунов). Продукт (198) проявляет свойства родентицида за счет образования in vivo циклического гемикеталя (199) [39].
a) KOBut, HOBut, MeI; b) PPh3=CHCO2Et, PhH, ; c) LiCCH, THF, –78 °C; d) , o-DCB
|
а)  (200), Et3N, MeCN
|
Для синтеза еще одного представителя кадинановых сесквитерпенов – катехола (204), имеющего заместители в 5 и 6 положениях тетрагидронафталиновой системы, использован α,β-ненасыщенный кетон (70). Необходимый для сочетания с ним кетон (205) приготовлен реакцией метилметоксиацетата с фенилтиометиллитием в присутствии ТМЕDA. Обработка кетона (70) литиевым енолятом из (205) при –78 °С позволяет получить продукт 1,4-присоединения (201) в виде смеси (1,5 : 1) диастереомеров. Щелочная обработка последней приводит к продукту циклизации (202), десульфирование которого и обработка TsOH промежуточного сопряженного кетона (203) дает 5,6-замещенный тетрагидронафталин (204) [40].
a)  (205), LiN(SiMe3)2, THF, –78 °C; b) KOH, EtOH;
c) NaIO4, МеOH; d) Na2CO3, PhH; e) TsOH
Из ментона (1) синтезирован 4-аморфен (213), аналог 4-аморфен-11-ола (214), выделенного из растения Fabiana imbricate и используемого индейцами центрального Чили для лечения опухолей и болезней почек [41]. Аннелирование по Робинсону дикетона (1R,4S)-(72) в «кинетических» (HCl, 0 °C) условиях приводит к α,β-незамещенному кетону (1R,4S)-(184), подвергающемуся под действием NaBH4 преимущественно 6α-сопряженному восстановлению. Оптический изомер (1R,4R)-(184), полученный в «термодинамических» (H2SO4, 20 °C) условиях, при восстановлении в тех же условиях дает пару эпимерных ненасыщенных спиртов (206) и (207). Окисление по Джонсу «кинетической» смеси эпимеров (208) и (209) и вовлечение полученного кетона (210) в сочетание с реагентом Гриньяра позволило выйти на смесь третичных спиртов (211) и (212). Дегидратация последних легко протекала в присутствии ТsOH с образованием желаемого алкена (213) вместе с его региоизомером (214).
a) Ba(OH)2∙8H2O; b) HCl, 0 °C; c) NaBH4; d) H2SO4, 20 °C; e) CrO3, H2SO4; f) MeMgI; g) TsOH
Таким образом, (–)-ментон достаточно полно изучен в реакциях енолизации как в кислых, так и основных условиях. Однако их круг ограничивается лишь ацилированием, алкилирование представлено лишь единичными синтезами, а в реакцию альдольно-кротоновой конденсации вовлечены только ароматические альдегиды. Примеров применения продуктов енолизации (-)-ментона в синтезе биологически активных веществ немного, однако данное направление, несомненно, перспективно из-за доступности, дешевизны и высокой оптической чистоты его предшественника – l-ментола, хемоселективности и простоты процессов енолизации.
|
