3. Применение продуктов кислотной енолизации (-)-ментона в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов
Озонолитическое расщепление цикла енолацетата (6) использовано в синтезе компонента болгарского розового масла – розоксида (107), имеющего строение 2-(2,2-диметилвинил)-4R-метилтетрагидропирана [49]. Щелочной гидролиз продукта озонолиза и этерификация диазометаном приводят к кетоэфиру (98), из которого нельзя непосредственно получить α-тиокетальное производное (101). Желаемая конверсия осуществлена через циклический β-дикетон (99), полученный циклизацией (98). Взаимодействие (99) с триметилендитиотозилатом дает селективно ациклический монотиокеталь (100). Восстановлением его и последующим ацетилированием получают сложный эфир (101), снятие защиты в котором проведено при действии HgCl2─CdCO3 в воде. Образующийся ацетоксикетон (102) гидридным восстановлением и обработкой NaIO4 переведен в метиловый эфир 3R-метил-5-кетовалериановой кислоты (103). Восстановление и последующая кислотная обработка позволили получить 4R-метилвалеролактон (104), далее восстановленный в 4R-метилвалеролактол (4R-105). Реакция последнего с натриевым производным (EtO)2POCH2COOEt приводит к 2-карбэтоксиметильному производному (106) в виде двух эпимеров, обработка которого избытком MeLi и последующая дегидратация завершили синтез 4R-розоксида (4R-107) в виде двух эпимеров.
a) O3; b) K2CO3,затем CH2N2; c) ButOK, THF; d) Ме3S2Ts, MeOH, AcOK; e) NaBH4; f. Ac2O, AcONa;
g) HgCl2 – CdCO3, H2O; h) NaJO4; i) H+; j) DIBAH; k) (Et2O)2P(O)CӨCO2Et; l) МеLi; m) –H2O.
Синтез другого его энантиомера (4S-107) осуществлен через полное гидридное восстановление ацетоксикетона (102) и периодатное окисление промежуточного триола (108) в 4S-метилвалеролактол (4S-105). Последний вышеописанными методами переведен в 4S-розоксид (4S-107).
|
a) NaJO4; b) LiAlH4
|
Синтез l-цитронеллола (112) [12, 13] из S-ментенона (S-13) включает его диастереоселективное гидрирование в S-ментон (S-109), окисление которого по Байеру-Виллигеру приводит к лактону (110), далее восстановленному в диол (111). Последний дегидратацией переведен в смесь l-цитронеллола (112) (выход 60%) и его региоизомера (113) (25%) со 100% оптической чистотой.
a) H2, Pd-C; b) peracid; c) LiAlH4; d) KHSO4.
Диол (111) может быть получен непосредственно из ментенона (S-13) хемоселективным окислением по Байеру-Виллигеру до лактона (114) с последующим кислым метанолизом.
|
а) peracid; b) LiAlH4; c) H+, МеOH.
|
S-ментенол 17 нашел применение в синтезе природных дидемнакеталей А (115) и В (116), выделенных из Ascidian didemnum, обладающих анти-ВИЧ-активностью [13].
Ретросинтетическое рассмотрение структур соединений (115) и (116), а также их аналога (117) позволило предложить их синтез через промежуточный линейный интермедиат (118), который, в свою очередь, может быть получен из соединений (119) и (120).
В синтезе (119) непредельный спирт (17) проозонирован после превращения в соответствующий ацетат (121) с образованием линейного кетоальдегида (122), гидролиз которого сопровождается спонтанным образованием лактола (123). Хотя последний существует в виде двух стереоизомеров, диастереоселективное гидридное восстановление кетогруппы его возможно при низкой (–78 °С) температуре. Последовательная защита скрытой альдегидной функции в образующемся соединении (124) и диольной системы в (125) завершает синтез интермедиата (119).
a) Ac2O, Py; b) O3, CH2Cl2, затем Zn, AcOH; c) K2CO3, МеOH; d) NaBH4, МеOH; e) 1,2-этандитиол, BF3∙Et2O, CH2Cl2; f) Me2CO, PPTs.
Соединение (199) может быть также получено озонолизом силилового эфира (126) с последующей хемоселективной защитой альдегидной функции и стереоселективным восстановлением кето-группы в промежуточном кетоальдегиде (127) с хорошим выходом и диастереоселективностью (de>98%).
a) TBSCl, имидазол, DMF; b) O3, CH2Cl2, затем Zn, AcOH; c) 1,2-этандитиол, CH2Cl2; d) Red-Al, PhMe
Для использования (R)-4-ментенона (R-13) как субстрата в синтезе оптически чистых биологически активных соединений осуществлена его озонолитическая дециклизация до альдегидокислоты с последующим ее превращением в ацеталеэфир (48) [50, 51].
|
а) О3, СCl4 (или с-С6Н12) – МеOH;
b) МеOH – TsOH
|
На основе бифункционального синтона (128) разработан новый подход [15] к синтезу оптически чистого (S)-(+)-гидропрена (133) – аналога ювенильного гормона насекомых. Для этого гидридным восстановлением сложноэфирной функции и последующим тозилированием промежуточного (129) исходный (128) превращен в ацеталетозилат (130). Катализированное кросс-сочетание последнего с изобутилмагнийбромидом дало диметилразветвленный ацеталь (131), кислотный гидролиз которого привел к (S)-тетрагидроцитралю (132). На ключевой стадии 2,4-диеноатный фрагмент молекулы (133) введен по реакции Виттига в модификации Хорнера-Эммонса. В результате получено целевое соединение (133) в виде смеси (9 : 1) (2Е,4E)- и (2Е,4Z)-стереоизомеров.
a) DIBAH; b) TsCl, Py; c) BuiMgBr, Li2CuCl4; d) PPTs, H2O;
e) (Pri2O)2P(O)CH2C(CH3)=CHCO2Et, KOH, Bun4NBr
Предложен синтез (4R,8R)-диметилдеканаля (144) – агрегационного феромона опасных вредителей зерновых продуктов малого мучного (Tribolium confusum) и булавоусого (T. castaneum) хрущаков – и его (4R,8S)-изомера, обладающего синергетическим действием, с использованием на ключевой стадии кросс-сочетания двух хиронов – бромида (136) и тозилата (140) – продуктов хемоселективных трансформаций хирального синтона (128) [52, 53].
Для синтеза первого блока ацеталеэфир (128) трансформирован в бромид (R-136) дезоксигенированием промежуточного альдегидоэфира (134) по Хуанг-Минлону. Протекающий при этом гидролиз имеющейся сложноэфирной группы позволил после декарбоксилирования по Хунсдикеру (R)-3-метилпентановой кислоты (135) получить ключевой бромид (R-136).
a) PPTs, H2O; b) N2H4H2O, KOH; c) Ag2O; d. Br2
В синтезе второго блока – тозилата (140) – использован упомянутый выше оксиацеталь (129), в котором для дальнейших трансформаций необходимо было защитить гидроксильную функцию. Это достигнуто переводом его в бензиловый эфир (137), депротектирование оксо-функции в котором привело к альдегиду (138). Последовательные реакции восстановления, а затем этерификации монозащищенного диола (139) дали необходимый (S)-метилразветвленный синтон (140).
a) BnCl, KOH; b) PPTs, Н2О; c) NaBH4, МеOH; d) TsCl, Py
На ключевой стадии алкилированием по тозильной группе соединения (140) реактивом Гриньяра из бромида (R-136) получен бензиловый эфир (141). Для достраивания углеродной цепи спирт (142) переведен в бромид (143), последующим формилированием соответствующего реактива Гриньяра которого завершен синтез (4R,8R-144) – целевого компонента феромона.
a) Mg, (R-136), Li2CuCl4; b) H2, PdCl2 ; c) PBr3, Py; d) Mg ; e. DMF
Синтез изомера (4R,8S-144) может быть осуществлен по аналогичной схеме, в которой вместо изомера (R-136) используется хиральный синтон (S-136), получаемый из (S)-4-ментен-3-она (S-13).
а) О3, СCl4 (или с-С6Н12) – MeOH; b) MeOH – TsOH; с) PPTs, H2O; d) N2H4H2O, KOH; e) Ag2O; d. Br2
Наличие в (R)-4-ментеноне (R-13) сопряженной еноновой системы открывает новые возможности для участия его в реакциях региоселективного 1,2-присоединения металлоорганических реагентов. В результате конденсации енона (R-13) с метил- и этиллитием были получены третичные аллиловые спирты (145) и (146), окисление которых шестивалентным хромом, проходящее с аллильной перегруппировкой, дало 5-алкилментеноны (147) или (148) соответственно.
|
а) RLi; b) PCC
|
Далее ненасыщенный кетон (147), имеющий (S)-конфигурацию хирального центра, был использован в синтезе (R)-З-метил-γ-бутиролактона (150) – синтона для оптически активных витаминов Е и К, а также терпена долихола и его аналогов [54]. Необходимые трансформации заключались в озонолитической фрагментации енона (147) эквимолярным количеством озона с последующим метанолизом перекисных продуктов. Завершил синтез лактона (150) однореакторный процесс последовательного окисления полученного кетоэфира (149) по Байеру-Виллигеру, щелочного омыления и ацидолиза.
a) O3, MeOH – CH2Cl2; b) MeOH, TsOH; c) m-CPBA; d) ROH, МеOH; e) HCl
Восстановление по Хуанг-Минлону (с использованием 100% гидрата гидразина, генерируемого in situ из его сульфата) оксо-функции в кетоэфире (151), получаемом при озонолизе енона (148), до метиленовой сопровождается гидролизом имеющейся сложноэфирной группы. В результате синтезирована (S)-З-метилгептановая кислота (152), являющаяся феромоном жука Со1еорtеrа sсаrаbaеidае. Продукт ее восстановления – спирт (153) – переведен в тозилат (154), алкилирование которого реактивом Гриньяра, генерированным из 10-ундеценилбромида, позволило выйти к (S)-14-метилоктадецену (155) – половому феромону персиковой минирующей моли (Lyonetia clerckella) [55].
a) O3, MeOH – CH2Cl2; b) MeOH, TsOH; c) N2H4∙H2O; d) KOH; e) LiAlH4;
f) TsCl, Py; g) H2C=CH(CH2)9MgBr, Li2CuCl4
Взаимодействие енона (R-13) с солянокислым гидроксиламином в присутствии пиридина проходит с образованием оксима (156), имеющего анти-конфигурацию [56]. В результате перегруппировки по Бекману его тозильного производного (157) в МеОН получен оксоэфир (158), т.е. перегруппировка тозилата (157) протекает с деазотированием.
a) NH2OH∙HCl, Py; b) TsCl, Py; c) МеOH, 100 °C
Вероятный механизм этой реакции может быть представлен следующим образом:
a) ; b) H2O
Полученный метиловый эфир 3R,7-диметил-6-оксооктановой кислоты (158) использован в синтезе 4R-метилнонан-1-ола (166) – полового феромона большого мучного хрущака Tenebrio molitor [57, 58]. После защиты кетогруппы в соединении (158) образующийся ацеталь (159) рядом несложных трансформаций превращен в бензилоксипроизводное (160). Окисление кетона (160) по Байеру-Виллигеру декансульфонадкислотой протекало региоселективно с образованием исключительно -бензилоксиэфира (161), в котором требовалось удлинить углеродную цепь на 1 атом со стороны гидроксильной группы и на 2 – с другого конца. С этой целью сложноэфирную группу в соединении (161) восстановили и образовавшийся спирт (162) (через соответствующий тозилат) сочетали с диэтиллитийкупратом. В продукте (163) была снята бензильная защита, после чего спирт (164) переведен в бромид (165), который через реагент Гриньяра превращен в феромон (166).
a) (CH2OH)2, TsOH; b) DIBAH; c) BnCl, KOH; d) HCl; e) C10H12SO3OH; f) TsCl, Py;
g) Et2CuLi; h) H2, PdCl2; i) PBr3, Py; j) Mg; k) CO2; l) LiAlH4
|
