Тема 1. Антибактериальные лекарственные средства
Учебная цель: сформировать у студента способность и готовность назначать больным детям и подросткам адекватное (терапевтическое) лечение в соответствии с выставленным диагнозом, осуществлять алгоритм выбора антибиотикотерапии больным детям и подросткам с бактериальными инфекциями.
Студенты должны:
иметь представление: (базовый уровень)
- классификация антибактериальных препаратов, их механизм действия и влияние на процессы жизнедеятельности микробных клеток
- спектр антимикробной активности препаратов
- антибиотики I ряда, альтернативные и резервные препараты, эмпирическая антибактериальная терапии
- методы оценки эффективности лечения и наиболее вероятные причины неэффективности противомикробных лекарственных средств
- общие принципы оформления рецептов лекарственных средств
знать:
клинико-фармакологическую характеристику основных групп антибактериальных препаратов (особенности фармакокинетики и фармакодинамики, клинические показания к применению, побочные эффекты и взаимодействие): бета – лактамные антибиотики (основные представители пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемы (тиенам, меропенем)), макролиды (эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, азитромицин), аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобромицин, изепамицин), линкозамиды, хлорамфеникол (левомицетин), оксазолидины (линезолид), гликопептиды (ванкомицин), фторхинолоны;
рациональный выбор антибактериальных средств при бактериальных инфекциях с поражением: дыхательной, мочеполовой, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, лор-органов, лимфадените, остеомиелите; принципы дозирования антибактериальных препаратов, с учетом возраста ребенка;
рациональный выбор лекарственных средств при тяжелых угрожающих жизни состояниях у больных детей и подростков: тяжелая пневмония, менингококковая инфекция, сепсис;
уметь:
- разработать больному ребенку или подростку план лечения с учетом нозологической формы инфекционного заболевания, спектра микрофлоры, возраста, фоновых состояний и определять тактику выбора антибактериальных препаратов в зависимости от эффективности и безопасности, учитывая побочные эффекты проводимой терапии.
- уметь выписывать в рецептах: бензилпенициллина натриевая соль, амоксициллин, амоксициллин/клавулановая килота, цефазолин натрия, цефуроксим, цефтриаксон натрия, цефепим, имипенем, меропенем, азтреонам, амикацин, ципрофлоксацин, азитромицин, доксициклин, ванкомицин.
Владеть:
- алгоритмом рационального выбора антибиотиков при различных бактериальных инфекциях.
- алгоритмом выбора антибактериальных средств при тяжелых угрожаемых жизни состояниях в зависимости от предполагаемого этиологического фактора (тяжелые пневмонии, сепсис, менингококковая инфекция)
Блок информации
Антимикробная химиотерапия – лечение инфекционных заболеваний лекарственными препаратами, избирательно действующими на микроорганизмы.
К микроорганизмам, вызывающим инфекционные заболевания у человека, относятся бактерии, вирусы, грибы, простейшие.
Бактериями являются одноклеточные микроорганизмы, имеющие клеточную стенку и размножающиеся преимущественно путем деления клетки.
По форме выделяют три группы бактерий: сферические (кокки), цилиндрические (палочки), спиральные (спириллы).
По характеру жизнедеятельности и клеточного дыхания выделяют анаэробные (не используют кислород при дыхании) и аэробные бактерии, причем последние бывают облигатными (обязательными) и факультативными (в зависимости от условий внешней среды) аэробами.
По способности окрашиваться и удерживать краситель – кристаллический фиолетовый (окраска по Грамму) выделяют грамположительные и грамотрицательные микробы.
Риккетсии и хламидии – облигатно внутриклеточно паразитирующие микроорганизмы, не растущие на искусственных питательных средах и занимающие промежуточное значение между бактериями и вирусами.
Микоплазмы – микроорганизмы, не имеющие клеточной стенки, но в отличие от вирусов, растущие на искусственных питательных средах и способные паразитировать вне клеток макроорганизма.
К основным характеристикам микроорганизмов относятся патогенность, вирулентность, метаболическая активность, инвазивность.
Патогенность – способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевания у человека. Выделяют патогенные бактерии и условно-патогенные.
Вирулентность – степень патогенности.
Метаболическая активность – продуцирование бактериями биологически активных веществ, например, экзотоксинов, ферментов, бета-лактамаз и др.
Инвазивность – способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры и диссеминировать в макроорганизме.
По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные.
Чувствительные – рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови.
Умеренно чувствительные – для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата.
Устойчивые (резистентные) – бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.
Резистентность бывает природной и приобретенной.
Природная резистентность – генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антимикробному средству, например, устойчивость вирусов к антибиотикам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину или ванкомицину, микоплазм – к бета-лактамным антибиотикам.
Приобретенная резистентность – возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками.
Выделяют два типа приобретенной резистентности: первичную и вторичную.
Первичная приобретенная резистентность бактерий имеет место до начала лечения антибиотиком, например, устойчивость некоторых штаммов золотистого стафилококка или пневмококка к бензилпенициллину, гемофильной палочки – к ампициллину.
Вторичная приобретенная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе лечения антибактериальными препаратами.
В настоящее время известно несколько механизмов приобретенной резистентности бактерий к антибактериальным средствам, среди которых наиболее важными являются:
- изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов;
- модификация клеточных структур-мишеней действия антибиотиков (например, пенициллинсвязывающих белков, 50S-субъединицы рибосом;
- продукция бактериями ферментов – бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцопенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов;
- активное выведение антибиотика (efflux ) из бактериальной клетки.
Основные принципы применения потивомикробных средств (ПМС)
Основной принцип применения ПМС – его соответствие целевому микроорганизму. Антибиотики эффективны только при бактериальных инфекциях; их применение при ОРВИ и ОКИ вирусной этиологии повышает риск побочных явлений и развитие устойчивости флоры.
При выборе ПМС важен учет не только характера возбудителя, но и факторов пациента. В педиатрии к факторам пациента относится возраст, поскольку спектр возбудителей в процессе роста ребенка меняется, в т. ч. вследствие естественной иммунизации. У детей важны учет аллергических проявлений, оценка функции печени и почек.
Учет фактора возбудителя предусматривает определение вероятных возбудителей и их чувствительность к ПМС. При выделении возбудителя из стерильных в норме сред (кровь, СМЖ, экссудат) антибактериальная терапия называется целенаправленной. Но и в отсутствии высева можно со значительной долей вероятности «предположить» возможных возбудителей и подобрать эффективные ПМС для стартовой эмпирической терапии, как это обычно бывает при острых инфекциях (до начала ее проведения желательно получить образцы для посева).
Монотерапия ПМС узкого спектра предпочтительна. Комбинации препаратов имеют целью расширение антибактериального спектра (особенно при отсутствии данных о возбудителе), а также для предотвращения (например, при туберкулезе) лекарственной устойчивости. Синергизм наблюдается у препаратов, действующих на разный субстрат бактериальной клетки. Применение более 2 препаратов практикуется при туберкулезе и у больных при пересадке костного мозга или стволовых клеток.
Препараты 1-го выбора используют при внебольничных инфекциях, когда нет оснований предполагать наличие лекарственной устойчивости. При предшествующей (за 1-3 месяца) терапии антибиотиками, а также при внутрибольничной инфекции, следует начинать с препаратов 2-го выбора. Средства 3-го выбора (резервные) применяют только в случаях полирезистентности.
Выбор дозы
Высокие дозы показаны при более тяжелых процессах, а также при сниженной чувствительности возбудителя к препарату. Высокие дозы требуются и при лечении менингита, т.к. переход препарата в СМЖ зависит от пика его концентрации в крови. Но применять дозы выше максимально рекомендованных не следует, лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель более чувствителен.
Общепринято дозирование ПМС по весу, но для некоторых препаратов указываются дозировки по площади поверхности тела (табл. 1) При лечении детей с избыточным весом выбор дозирования лучше вести на стандартный вес для данного роста, взятый из таблиц вес-рост.
Табл.1
Дозирование ЛС по поверхности тела у детей
Вес в кг
|
Площадь м кв.
|
% дозы взрослого
|
3,5
|
0,22
|
13
|
7
|
0,35
|
20
|
10
|
0,45
|
30
|
15
|
0,65
|
40
|
20
|
0,80
|
45
|
25
|
0,95
|
55
|
30
|
1,05
|
65
|
40
|
1,25
|
75
|
50
|
1,50
|
90
|
70
|
1,70
|
100
|
Пути введения
У детей основным путем введения ПМС является оральный как наименее травматичный. Из оральных детских форм (сиропы, суспензии, растворимые гранулы и таблетки) предпочтительны средства, допускающие точность дозировки, не содержащие сахара и не вызывающие аллергических реакций. Важно пользоваться прилагаемой мерной ложкой, поскольку современные чайные ложки редко вмещают 5 мл. Более точно дозируются растворимые гранулы, а также диспергируемые таблетки (например, типа Солютаб – Флемоксин, Флемоклав, Вильпрафен, Юнидокс).
Из парентеральных путей более приемлем внутривенный: при наличии периферического венозного катетера он менее травматичен, чем внутримышечный. После наступления эффекта от лечения следует перейти на оральный препарат (ступенчатый метод).
Аэрозольный путь используется лишь при длительной терапии муковисцидоза (плохое проникновение в очаг поражения в легком). Эндобронхиальное введение используют в начале лечения гнойных процессов.
Разовые дозы и кратность введения
Дозы и кратность введения должны быть достаточны для обеспечения бактерицидного действия препарата в месте его приложения. Рекомендации о 4-, 6- и 8-кратном введении антибиотиков на заре их применения были связаны с использованием низких доз; они привели к настоящей инъекционной эпидемии.
Повышение разовой дозы антибиотика сопровождается усилением перехода его в ткани. Для пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и макролидов важно, чтобы их концентрация в тканях превышала минимальную подавляющую (МПК) для данного возбудителя в течение 45-50% времени; повышение концентрации не усиливает их бактерицидность.
Снижение концентрации ПМС в тканях происходит намного медленнее, чем в сыворотке, поэтому повышение разовой дозы (при той же суточной) обеспечивает требуемую концентрацию ПМС в тканях в течении 8-12 часов и более. В среднем, доза ПМС должна давать пик концентрации в крови, превышающий МПК возбудителя в 4-8 раз.
Как показали контролируемые клинические испытание, сокращение кратности введения в-лактамов (пенициллины, цефалоспорины) до 2-3 раз в сутки (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повышает эффективность лечения. Рекомендуемые сейчас их суточные дозы при 2-кратном введении создают в тканях концентрации, которые остаются выше МПК в течении 8-10 часов и более, что достаточно для получения клинического и бактериологического эффектов.
Бактерицидность аминогликозидов, метронидазола и фторхинолонов, напротив, пропорциональна их пиковой концентрации в тканях; с учетом длительного постантибиотического эффекта этих препаратов их лучше вводить 2 и даже 1 раз в сутки. Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ототоксичность) зависит от величины средней концентрации, т.е. от суточной дозы. Один раз в день вводят так же азитромицин, рифампицин и цефтриаксон.
Рекомендации по более редкому введению антибиотиков приняты во многих клиниках, в т.ч. и в других странах. Большинство современных рекомендаций содержат указания о 2-3 кратном введении β-лактамных препаратов, макролидов и 1-2 кратном – аминогликозидов. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в крови, которое достигается 4-кратным или капельным его введением.
Оценка эффекта
Продолжать лечение стартовым препаратом есть смысл только при наступлении эффекта, который при остром заболевании наступает через 36-48 часов от его начала.
Полный эффект – падение температуры ниже 38º, улучшение состояния, уменьшение изменений в очаге – указывает на чувствительность возбудителя к препарату.
Частичный эффект – сохранение фебрильной температуры при снижении степени токсикоза, одышки, улучшении аппетита – в отсутствии отрицательной динамики в очаге воспаления (распространение процесса). Частичная эффективность антибиотиков наблюдается обычно при образовании гнойника, она связана со снижением кровотока и фагоцитарной функции.
Гной так же уменьшает активность аминогликозидов, макролидов, линокозамидов из-за снижения pH среды и/или усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей. Улучшение достигается опорожнением гнойника.
Другая причина частичного эффекта – метаинфекционная лихорадка, связанная с образованием иммунных комплексов и воспалением в шоковом органе. Ее подавление возможно с помощью противовоспалительных средств (стероидов или НПВС). Смена ПМС в обоих случаях целесообразна.
|
