Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов и терапия сопровождения
Среди сложностей, возникающих в процессе лечения пациентов по IV и V режимам химиотерапии, особое место занимают неблагоприятные побочные реакции применяемых химиотерапевтических средств. Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями являются: тошнота, рвота, диарея, артралгия, гипокалиемия, гепатит, ототоксические и аллергические реакции. Реже возникают гипотиреоз, нейропсихические расстройства и нефротоксические реакции.
Перед началом химиотерапии проводят:
- клинический анализ крови и мочи;
- определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови;
- определение содержания глюкозы в крови;
- определение клиренса креатинина;
- ЭКГ;
- осмотр окулиста перед назначением этамбутола, линезолида;
- осмотр ЛОР-врача и аудиограмма перед назначением аминогликозидов или полипептида.
Перед началом лечения необходимо выяснить наличие сопутствующих заболеваний у пациента с МЛУ/ШЛУ ТБ, назначить консультацию соответствующего специалиста и необходимый комплекс обследования для оценки степени тяжести сопутствующего заболевания и подбора корректирующей терапии. При некоторых сопутствующих заболеваниях, например, сахарный диабет, заболевания ЖКТ, почек, печени, психические расстройства, выше риск возникновения неблагоприятных побочных реакций противотуберкулезных и антибактериальных препаратов. Более подробно лечение МЛУ/ШЛУ ТБ у пациентов с сопутствующими заболеваниями описано в п. 4.6.
Во время химиотерапии по IV и V режимам для предотвращения неблагоприятных побочных реакций проводится клинический, лабораторный и инструментальный мониторинг в зависимости от назначенных лекарственных препаратов:
- клинические анализы крови и мочи в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 3 месяца;
- определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца;
- определение клиренса креатинина - ежемесячно;
- определение уровня калия, кальция, магния сыворотки крови - ежемесячно;
- уровень тиреотропного гормона - каждые 6 месяцев;
- аудиограмма - ежемесячно;
- исследование мочевой кислоты - ежемесячно;
- ЭКГ (интервал QT) - ежемесячно.
Для контроля динамики сопутствующих заболеваний и коррекции неблагоприятных побочных реакций химиотерапии при необходимости привлекают консультантов-специалистов (окулиста, психиатра, нарколога, невролога, психолога, эндокринолога и др.).
Мониторинг и предупреждение неблагоприятных побочных реакций в процессе химиотерапии
|
Лекарст-венный препарат
|
Наиболее частая неблагоприятная побочная реакция
|
Клинический мониторинг
|
Лабораторный и инструментальный мониторинг
|
Методы предотвращения неблагоприятной побочной реакции
|
Km, Am
|
Ототоксичность
Нефротоксичность
Вестибулотоксичность
|
Жалобы на снижение слуха на фоне лечения
Олигурия, жажда, отеки, сонливость, тошнота
Тошнота, рвота, головокружение
|
Аудиограмма ежемесячно
ОАМ - ежемесячно, клиренс креатинина - ежемесячно, азот мочевины крови, сывороточный креатинин и K+ Mg++, Ca++: 2 раза в месяц у пациентов с высоким уровнем риска (пожилые, ЛЖВС, больные сахарным диабетом, ХПН)
|
|
Cm
|
Нарушения состава электролитов
Ототоксичность
Нефротоксичность
|
Жалобы на слабость, усталость, мышечные спазмы, психологическая и поведенческая неуравновешенность
Жалобы на снижение слуха на фоне лечения
Олигурия, жажда, отеки, сонливость, тошнота
|
Определение уровня калия, кальция, магния сыворотки крови ежемесячно
Аудиограмма - ежемесячно
ОАМ - ежемесячно, клиренс креатинина - ежемесячно, азот мочевины крови, сывороточный креатинин и K+ Mg++, Ca++: 2 раза в месяц у пациентов с высоким уровнем риска (пожилые, ЛЖВС, больные сахарным диабетом, ХПН)
|
Более частый контроль при рвоте и диарее
Объем общих потерь калия и магния может быть намного выше, чем можно судить по их уровню в сыворотке крови
|
Lfx, Mfx
|
Артралгия
Нарушение ритма сердца
Дисбактериоз
Гепатит
Фотосенсибилизация
|
Жалобы на боли в суставах на фоне лечения
Аритмия
Жалобы на диарею, запор
Жалобы на тошноту, рвоту, потерю аппетита, слабость, темную мочу, светлый стул, боли в правом подреберье, зуд
Гиперемия и зуд открытых участков кожи
|
ЭКГ (интервал QT) ежемесячно
Билирубин, АЛТ, АСТ в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца
|
Пробиотики
Гепатопротекторы в терапевтических дозировках
Исключить длительное пребывание на солнце
|
Z
|
Артралгия
Гепатит
Гиперурикемия
|
Жалобы на боли в суставах на фоне лечения
Жалобы на тошноту, рвоту, потерю аппетита, слабость, темную мочу, светлый стул, боли в правом подреберье, зуд
|
Билирубин, АЛТ, АСТ в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца
Мочевая кислота ежемесячно
|
Гепатопротекторы в терапевтических дозировках
|
E
|
Неврит зрительного нерва
|
Жалобы на резкое значительное снижение зрения, появление пятна перед глазом, болезненность при движении глаза, сужение поля зрения, нарушение цветоощущения
|
Консультация окулиста ежемесячно
|
|
Cs
|
Периферическая нейропатия
Психоз
Судороги
Депрессия
|
Жалобы на чувство жжения и покалывания, онемение, слабость и боль в ногах
Бред, галлюцинации
Повторяющиеся движения части тела с потерей сознания или без
В течение более 2 недель подавленное настроение, потеря интереса, упадок сил, снижение психомоторных реакций, нарушение сна и аппетита, неспособность сосредоточиться
|
|
Интервал между безопасной дозой (20-30 мг/мл) и токсической (более 30 мг/мл) очень не- большой; побочные реакции зависят от дозы
Доза рассчитывается на вес: <50 кг = 500 мг, до 75 кг = 750 мг, >75 кг = 1000 мг
Пиридоксин в максимальной суточной дозе (200-300 мг в день).
Глицин и глютаминовая кислота в терапевтических дозировках
|
PAS
|
Тошнота и рвота
Диарея
Гастрит
Гепатит
Гипотиреоз
|
Жалобы на тошноту и рвоту на фоне приема препаратов
Жалобы на водянистый стул более 3-4 раз в день
Жалобы на ноющую или острую жгучую боль в эпигастральной области, которая обостряется или исчезает в процессе приема пищи; тошноту; рвоту; отсутствие аппетита; отрыжку; метеоризм; ощущение переполненности в эпигастральной области после еды
Жалобы на тошноту, рвоту, потерю аппетита, слабость, темную мочу, светлый стул, боли в правом подреберье, зуд
Жалобы на усталость, слабость, депрессию, запоры, потерю аппетита, сухость кожи, ломкость и выпадение волос
|
билирубин, АЛТ, АСТ в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца
Уровень тиреотропного гормона - каждые 6 месяцев
|
Гранулированная форма препарата снижает развитие желудочно-кишечных расстройств
Сухие соленые продукты уменьшают желудочно-кишечные расстройства
Прием ПАСК через 1 час после приема других препаратов
Гепатопротекторы в терапевтических дозировках
|
Pto
|
Тошнота и рвота
Гепатит
Гипотиреоз
Гастрит
|
Жалобы на тошноту, рвоту, потерю аппетита, слабость, темную мочу, светлый стул, боли в правом подреберье, зуд
Жалобы на усталость, слабость, депрессию, запоры, потерю аппетита, сухость кожи, ломкость и выпадение волос
Жалобы на ноющую или острую жгучую боль в эпигастральной области, которая обостряется или исчезает в процессе приема пищи; тошноту; рвоту; отсутствие аппетита; отрыжку; метеоризм; ощущение переполненности в эпигастральной области после еды
|
билирубин, АЛТ, АСТ в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения -1 раз в 3 месяца
уровень тиреотропного гормона - каждые 6 месяцев
|
Противорвотные препараты (метоклопрамида гидрохлорид и др.)
В первые месяцы химиотерапии прием тиоамидов проводить тремя отдельными дозами
Гепатопротекторы -в терапевтических дозировках
|
Bq
|
Тошнота и рвота
Артралгия
Нарушение ритма сердца, удлинение интервала QT
Гепатит
|
Жалобы на тошноту и рвоту на фоне приема препаратов
Жалобы на боли в суставах на фоне лечения
Аритмия
Жалобы на тошноту, рвоту, потерю аппетита, слабость, темную мочу, светлый стул, боли в правом подреберье, зуд
|
ЭКГ (интервал QT) - ежемесячно
Билирубин, АЛТ, АСТ в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения -1 раз в 3 месяца
|
Противорвотные препараты (метоклопрамида гидрохлорид и др.)
Гепатопротекторы в терапевтических дозировках
|
Lzd
|
Нарушения состава электролитов
Миелосупрессия
Периферическая нейропатия
Оптическая нейропатия
|
Жалобы на слабость, усталость, мышечные спазмы, психологическая и поведенческая неуравновешенность
Анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения
Жалобы на чувство жжения и покалывания, онемение, слабость и боль в ногах
Изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность зрения, дефекты полей зрения
|
Определение уровня калия, кальция, магния сыворотки крови - ежемесячно
Клинический анализ
крови в интенсивной фазе лечения - не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 3 месяца
Консультация окулиста ежемесячно
|
Более частый контроль при рвоте и диарее
Объем общих потерь калия и магния может быть намного выше, чем можно судить по их уровню в сыворотке крови
|
Коррекция неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов
Необходимо помнить, что:
Некоторые неблагоприятные побочные реакции могут представлять угрозу для жизни пациента, если их своевременно не диагностировать и не купировать.
Если неблагоприятные побочные реакции не купируются должным образом, существует высокий риск отрыва от лечения и неудачи в лечении.
Большинство неблагоприятных побочных реакций умеренно выражены и легко управляемы без нанесения ущерба для противотуберкулезной терапии.
Т.к. пациенты получают химиотерапию в комбинации, иногда сложно определить, какой препарат вызвал реакцию.
Неблагоприятные побочные реакции могут возникать из-за взаимодействия препаратов между собой.
Во всех случаях неблагоприятных побочных реакций в первую очередь должны быть исключены и устранены другие причины (соматические и инфекционные заболевания), которые могли бы вызвать подобные проявления.
Для коррекции неблагоприятных побочных реакций используется следующий алгоритм:
Непосредственное устранение неблагоприятных реакций по стандартным схемам.
Уменьшение дозы препарата(ов), который(е) наиболее вероятно стал(и) причиной неблагоприятных реакций.
Отмена препарата (в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, отмена препарата проводится незамедлительно).
Коррекция неблагоприятных побочных реакций в процессе химиотерапии
|
Неблагоприятная побочная реакция
|
Наиболее вероятный препарат
|
Рекомендуемая коррекция
|
Судороги
|
Cs, Н, Fq, Lzd
|
1. Отмена препарата, вызвавшего судороги.
2. Консультация психиатра.
3. Противосудорожная терапия (фенитоин, вальпроевая кислота) по рекомендации психиатра (возможно в течение всего курса лечения пациента с МЛУ/ШЛУ ТБ)
3. Назначить пиридоксин в максимальной суточной дозе (200 мг в день).
4. Возобновить прием препарата или снизить его дозу.
5. Прекратить назначение препарата, если это не повредит лечению.
|
Периферическая нейропатия
|
Cs, H, S, Km, Am, Cm, Eto/Pto, Fq, Lzd
|
1. Назначить пиридоксин в максимальной суточной дозе (200 мг в день).
2. Заменить аминогликозид на капреомицин, если к нему сохранена чувствительность.
3. Начать терапию трициклическими антидепрессантами типа амитриптилина (не назначаются при применении линезолида – опасность серотонинового синдрома), нестероидными противовоспалительными препаратами.
4. Снизить дозу соответствующего препарата.
5. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
Снижение слуха
|
S, Km, Am, Cm, Clr
|
1. Провести аудиографию.
2. Назначить бетасерк, мексидол.
3. Назначить капреомицин, если неблагоприятная побочная реакция вызвана амикацином или канамицином при сохранении чувствительности МБТ к нему.
3. Снизить дозу препарата или назначить интермиттирующий режим (3 раза в неделю).
4. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
5. Слухопротезирование при снижении слуха.
|
Психоз
|
Cs, H, Fq,
Eto/Pto,
|
1. Отменить препарат до устранения симптомов психоза.
2. Назначить консультацию психиатра.
3. Начать лечение психоза по рекомендации психиатра (возможно на протяжении всего курса химиотерапии будет необходим прием психотропных препаратов).
4. Возобновить прием препарата или снизить его дозу.
5. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
Депрессия
|
Cs, H, Eto/Pto, Fq
|
1. Консультация психиатра.
2. Назначить антидепрессивную терапию по рекомендации психиатра (прозак, амитриптилин).
3. Исследование уровня ТТГ (при повышении см. гипотиреоз).
4. Групповая или индивидуальная психотерапия.
5. Снизить дозу соответствующего препарата.
6. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
Гипотиреоз
|
PAS, Eto/Pto
|
1. Исследовать уровень гормонов щитовидной железы.
2. Назначить консультацию эндокринолога.
3. Назначить курс лечения тироксином по рекомендации эндокринолога.
|
Тошнота и рвота
|
R, PAS, Eto/Pto, H, E, Z, Bq
|
1. Определить степень дегидратации, провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.
2.Назначить препарат другого производителя. Препарат, вызывающий тошноту, принимать на ночь вместе с бензодиазепином.
3. Назначить противорвотную терапию (церукал).
4. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
О. гастрит
|
Eto/Pto, PAS
|
1. Назначить препараты парентерально (при наличии в/м и в/в форм).
2. Назначить Н2 – блокаторы, ингибиторы протонной помпы и/или антациды (антациды назначают за четыре часа до или через четыре часа после приема противотуберкулезных препаратов).
3. Снизить дозу соответствующего препарата.
4. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
Диарея
|
PAS
|
1. Контроль уровня электролитов и их восполнение.
2. Введение солевых растворов.
3. Исследование на дисбактериоз, лечение дисбактериоза.
|
Дисбактериоз
|
Fq
|
1. Назначить лечение эубиотиками, ферментными препаратами, поливитаминами и другими препаратами по показаниям в зависимости от результатов бактериологического исследования толстого кишечника.
2. По окончании курса лечения провести повторное бактериологическое исследование содержимого толстого кишечника.
|
Гепатит
|
Z, H, R, Eto/Pto, PAS, Е , Fq, Bq
|
1. При повышении уровня трансаминаз в 4 и более раз прекратить химиотерапию до разрешения гепатита.
2. Исключить другие вероятные причины гепатита.
3. Провести дезинтоксикационную и гепатопротекторную терапию.
4. Исключить наиболее гепатотоксичные препараты.
5. Возобновить прием остальных противотуберкулезных препаратов под строгим контролем функции печени.
|
Нефротоксичность
|
S, Km, Am, Cm
|
1. Определить клиренс креатинина.
2. Решить вопрос о применении капреомицина, если ранее были назначены аминогликозиды. (более нефротоксичны).
3. Назначить препарат 2 или 3 раза в неделю под контролем функции почек.
4. Уточнить влияние всех других противотуберкулезных препаратов на клиренс креатинина.
5. Скорректировать дозы остальных противотуберкулезных препаратов в соответствии с клиренсом креатинина.
|
Нарушения состава электролитов (снижение уровня калия и магния)
|
Cm, Km, Am, S
|
1. Определить уровень калия в сыворотке крови.
2. При снижении уровня калия исследовать также и уровень магния, а при показаниях - ещё и кальция.
3. Компенсировать сдвиги электролитного состава препаратами калия, магния, кальция.
|
Нарушение функции зрения
|
Е, Lzd
|
1. Отменить этамбутол, линезолид.
2. Назначить консультацию офтальмолога.
3. При подтверждении диагноза препарат исключить.
|
Артралгия
|
Z, Fq, Bq
|
1.Назначить лечение нестероидными противовоспалительными препаратами.
2. Снизить дозу соответствующего препарата.
3. При неустранимых побочных действиях отменить препарат.
|
</50>
|
